發(fā)布時間：2024-04-03 10:56:13
序言：寫作是分享個人見解和探索未知領域的橋梁，我們?yōu)槟x了8篇的生物醫(yī)學工程學進展樣本，期待這些樣本能夠為您提供豐富的參考和啟發(fā)，請盡情閱讀。
關鍵詞： 聚乙烯醇水凝膠；制備；改性；應用
中圖分類號：R318.08文獻標識碼：A文章編號：1671－7597（2012）0410005-02
0 前言
聚乙烯醇（PVA）是由醋酸乙烯酯經(jīng)過醇解，水解或氨解而得到的水溶性高聚物。PVA水凝膠是線性高分子通過交聯(lián)形成三維網(wǎng)狀結構，再經(jīng)過大量溶劑溶脹形成的一種膠態(tài)物質(zhì)。PVA水凝膠由于具有低毒性，吸水量高，機械性能優(yōu)良（高彈性模量和高機械強度）以及生物相容性[1]好等優(yōu)點，在生物醫(yī)藥，食品工業(yè)，漁林業(yè)等方面?zhèn)涫懿毮?。本文簡述了PVA水凝膠的制備方法、改性研究及應用，同時詳細介紹了PVA水凝膠“反復冷凍解凍法”的機制、特點，與生物大分子明膠的共混改性及在生物醫(yī)藥方面的應用[2-7]。
1 PVA水凝膠的制備
PVA水凝膠的合成根據(jù)交聯(lián)機制可以分為物理交聯(lián)法，化學交聯(lián)法和輻射交聯(lián)法三種。物理交聯(lián)目前報導中使用最多的是“反復冷凍解凍法”[8-9]和“凍結部分脫水法”[10-11]通過物理交聯(lián)得到的水凝膠物理機械性能有很大的改善，交聯(lián)過程可逆，但是透光性不好。可通過改變?nèi)軇╊愋突蚴褂没旌先軇┑确椒▉砀纳?。日本Hyon[12]等人用水和DMSO有機溶劑，通過冷凍處理得到透光率高的PVA水凝膠?；瘜W交聯(lián)主要采用化學交聯(lián)劑，通過共價鍵或配位鍵的作用使PVA分子鏈之間形成凝膠。通過化學交聯(lián)制得的水凝膠，保水性和某些力學強度有一定提高，但是透明性不好且含水量不高。輻射交聯(lián)主要是利用γ射線、電子束、X光及紫外線等直接輻射PVA水溶液，或輻射用物理交聯(lián)法制成的PVA水凝膠。經(jīng)輻射制得的水凝膠因不需要添加任何添加劑，所以PVA純度高，光學透明性好，但力學強度不高，抗蠕變性差，同時強烈的反應條件常常造成某些優(yōu)異性能的損失。將輻射交聯(lián)制得的PVA水凝膠經(jīng)一定的物理處理過程可以使凝膠部分結晶化，從而提高了機械強度[13]。
2 “反復冷凍解凍法”PVA水凝膠成膠機制及性能特點
2.1 “反復冷凍解凍法”PVA水凝膠成膠機制
此法是將一定濃度的PVA水溶液澆鑄于模具中，在-10℃～-40℃的條件下冷凍成型。時間為一天左右。然后將試樣在室溫下放置1～2小時融化，上述冷凍，解凍過程反復數(shù)次（一般為三到五次），可以得到彈性好，具有一定的機械強度、不透明的水凝膠。
此法的成膠機制目前比較成熟的有以下兩點[14]：1）凝膠化是網(wǎng)絡形成的結果且在凝膠化初始階段形成高分子聚集區(qū)和非聚集區(qū)。2）凝膠在水溶液中形成首先是高分子氫鍵的作用。
這種物理交聯(lián)所制備的水凝膠是分子鏈間通過氫鍵和微晶區(qū)等物理交聯(lián)點形成的三維網(wǎng)絡結構。當PVA溶液冷凍處理時，分子鏈運動減弱，鏈之間的接觸時間變長，鏈之間的距離縮短，有利于分子鏈上的羥基間形成氫鍵締合，同時PVA在低溫下結晶作用，促使了物理網(wǎng)絡交聯(lián)點的形成，使形成了完善程度不一的結晶結構。柳明珠等認為當在室溫下解凍時，由于交聯(lián)點仍然穩(wěn)定，所以該凝膠不會溶解。當反復冷凍處理后，少量可以活動的鏈段及未交聯(lián)的分子鏈進一步交聯(lián)，使得結晶結構不斷完善，進而形成不溶于水的凝膠。Willcox研究表明：鏈段中微晶的形成，多數(shù)由第一次的冷凍解凍中決定。編排鏈段成3～8納米的間距，被分隔與平均距離為30納米的不規(guī)則的網(wǎng)格中。
2.2 “反復冷凍解凍法”PVA水凝膠成型條件及特點
“反復冷凍解凍”法制備的水凝膠具有高強度高彈性，含水率也較高。凝膠的成型條件取決于PVA的分子量，濃度，冷凍條件、解凍條件及循環(huán)次數(shù)。潘育松等人研究表明：此方法制備的PVA水凝膠的拉伸強度和拉伸模量隨凝膠的濃度和冷凍解凍次數(shù)的增加而增大。最高拉伸強度可達2.27MPa。但當濃度大于20%時，溶液粘度較大，分子量較大時影響微晶的形成顯著。所以常用濃度在7%～15%之間。冷凍溫度不僅影響冷凍動力學而且影響界面間相平衡。冷凍溫度一般在低于-10℃下進行。我們實驗發(fā)現(xiàn)，15%的PVA溶液在-20℃下具有好的物理及力學性能，所以-20℃是常用的冷凍溫度。此方法制備的PVA水凝膠不使用有毒性的有機交聯(lián)劑，保持了良好的生物相容性，屬于可逆性水凝膠，隨著環(huán)境參數(shù)的變化，可以使物理交聯(lián)點改變，還可以被溶解。因為方法簡單，所制水凝膠與化學交聯(lián)無明顯差別，因此近年來備受親睞，在許多領域，極具開發(fā)潛力。
3 PVA水凝膠的改性方法及與明膠復合的研究
3.1 PVA水凝膠常用的改性方法
PVA水凝膠常用的改性方法有：1）化學改性法：通過接枝等化學方法，改變PVA分子鏈的化學結構，或把水凝膠接枝到具有一定強度的載體上。如將利用苯酐或琥珀酸酐與PVA酯化，可得到側鏈含有羧基的PVA。這種PVA還可以與雙官能團的化合物如芳香族二環(huán)氧甘油醚反應，得到交聯(lián)的PVA。這種立體網(wǎng)絡結構使PVA薄膜的化學穩(wěn)定性和選擇性提高[19]。2）物理共混法：利用高分子鏈間分子間作用力形成分子聚集體，從而制備出性能優(yōu)良的復合體系。但復合的材料要有良好的互溶性。例如董彥博[20]等以丙三醇為增塑劑，加入一定量的淀粉，對PVA膜進行了改性，研究表明，加入淀粉后薄膜的水溶性得到很大改善。3）與無機填料或有機小分子復合：其中無機填料包括生物活性陶瓷顆粒，如磷酸三鈣，生物活性玻璃等。不僅保持了生物活性，同時提高了力學性能。有機小分子經(jīng)常用復合劑，來降低PVA水凝膠的摩擦系數(shù)，改善摩擦性能。4）與生物活性分子的復合：一般通過生物活性分子的水溶液或懸浮液同PVA溶液共混，制得成型凝膠或用生物活性分子的溶液淋洗水凝膠，讓生物活性分子擴散進去。常用的生物活性分子有膠原質(zhì)，透明質(zhì)酸鹽、纖維素、殼聚糖，海藻酸鹽等。
3.2 PVA水凝膠與明膠復合研究
[關鍵詞]本科教育 研究性教學 創(chuàng)新培育
[中圖分類號] G642.0 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-3437（2013）15-0006-02
我國醫(yī)療儀器市場潛力巨大，但國內(nèi)醫(yī)療儀器產(chǎn)品總體技術含量較低，關鍵技術主要被美、日、德等國家的少數(shù)幾個跨國大公司所壟斷。國內(nèi)生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)普遍存在技術研發(fā)人才匱乏、研發(fā)能力不足等問題，產(chǎn)品總體質(zhì)量和技術水平落后于發(fā)達國家，缺乏市場競爭力。要解決目前生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新研發(fā)能力低下的難題，首先要從生物醫(yī)學工程人才培養(yǎng)這一根本問題上著手。
一、本科生創(chuàng)新培育計劃思路的形成
2004年12月教育部在北京召開了第二次全國普通高等學校本科教學工作會議，研究制訂了《關于進一步加強高等學校本科教學工作的若干意見》。該文件要求“積極推動研究性教學，提高大學生的創(chuàng)新能力”；同時提出“要讓大學生通過參與教師科學研究項目或自主確定選題開展研究等多種形式，進行初步的探索性研究工作”。中山大學的本科人才培養(yǎng)教育觀念是“通識教育、大類教學、復合創(chuàng)新”。相對于其他學科，生物醫(yī)學工程學科的特點是多學科交叉，教學過程所涉及的內(nèi)容多且雜，如果強調(diào)“寬”基礎，學生能夠“精（專）”的領域就有限。通過借鑒國內(nèi)外著名高校的相關經(jīng)驗和近幾年的嘗試和思考，我們初步形成的思路是：首先培養(yǎng)學生掌握較為廣泛扎實的基礎理論知識，然后以某個方向?qū)I(yè)訓練為載體，著重培養(yǎng)學生的自我學習能力和創(chuàng)新思維能力，以及解決具體問題的實踐能力?；谶@一思路，我們推出生物醫(yī)學工程創(chuàng)新培育計劃，探索中山大學生物醫(yī)學工程專業(yè)研究性教學的道路。該計劃的總體內(nèi)容和目標是：中山大學工學院生物醫(yī)學工程專業(yè)為研究性教學的開展提供硬件條件（設備、場地）與軟件條件（師資、管理）的支持，建立并實行本科生學業(yè)導師制度，以本學科已有的廣東省傳感技術與生物醫(yī)療儀器重點實驗室為依托、以教師們正在進行的縱向科研項目或橫向開發(fā)項目為載體，引導本科學生參與項目調(diào)研、方案制訂和項目研發(fā)的整個過程，培養(yǎng)學生主動獲取知識的能力、思考創(chuàng)新的能力和實踐能力，為將來更好更快地適應各自的工作崗位要求奠定堅實的基礎。
二、國內(nèi)外著名大學創(chuàng)新性培養(yǎng)方案分析
我們對國內(nèi)外著名大學的本科生培養(yǎng)方案，尤其是對國內(nèi)外著名工科院校的實習教學方案進行了廣泛的調(diào)研和分析，逐漸形成了在“寬”基礎的前提下，強調(diào)培養(yǎng)學生的自我學習能力和創(chuàng)新思維能力，以及動手能力的思路。例如美國麻省理工學院著重培養(yǎng)學生創(chuàng)造性思維和解決問題的能力，以及終身學習的習慣。既培養(yǎng)學生某一方向的專業(yè)技能，也鼓勵學生拓寬知識面，以適應現(xiàn)代社會的挑戰(zhàn)。具體方案有：1.實行本科生學業(yè)導師制度。每名本科生入學后將被指定一位專職教師作為學業(yè)導師，導師幫助本科生設計學習項目、選課和選專業(yè)。在導師的指導下，本科生有機會參與跨學科實驗室和研究中心的研究活動，從而培養(yǎng)學生的研究型思維、完成實驗的技能和進行數(shù)據(jù)分析的能力。2.學院設有獨立活動期。每年的一月，學生們可以利用學院實驗室與研究中心的資源，從事一些自己感興趣的研究項目。教師則成為項目的指導者與協(xié)作者，鼓勵并引導本科生在研究型教學中主動地參與過程。美國明尼蘇達大學機械工程本科培養(yǎng)特色為基礎知識教育與科研能力培養(yǎng)并重，通識教育與專業(yè)教育并重。他們專門設有實踐創(chuàng)新教育環(huán)節(jié)，培養(yǎng)學生綜合實踐和創(chuàng)意創(chuàng)新的能力。具體方案有：1.大量采用講座+討論、講座+實驗的授課方式，強調(diào)理論課程與實踐、研究環(huán)節(jié)的結合。2.設立和基礎課程學習緊密相關的實踐性、研究性學習項目，通過項目的實施，進一步強化學生對基礎理論學習與實際問題解決相互關系的理解。學校還設有獨立活動期、本科生研究項目等實踐創(chuàng)新教育項目，給學生提供了充分的個性發(fā)展空間。清華大學電子工程系奉行知識、能力、素質(zhì)并重的教育理念，通過營造良好的學術環(huán)境來激發(fā)學生的學習熱情和創(chuàng)造力，注重實驗教學與理論教學相互促進，注重基本技能、綜合能力和創(chuàng)新能力培養(yǎng)，注重將最新的科研成果引入實驗教學。其特點是前期強化基礎、復合交叉，后期導師指導、以人為本，激勵創(chuàng)新。另外，國內(nèi)外基于問題驅(qū)動的產(chǎn)學研教學模式也是值得我們借鑒的。
三、創(chuàng)新培育計劃實施所具備的軟硬件條件
中山大學生物醫(yī)學工程學科具有生物醫(yī)學工程一級學科博士點和博士后流動站，是廣東省重點學科，設有廣東省傳感技術與生物醫(yī)療儀器重點實驗室、廣州市生物醫(yī)療設備重點實驗室。目前生物醫(yī)學工程學科已有教授38名、副教授41名、講師64名，梯隊完備，所有教師都是工作在科研一線的研究人員。學科的主要研究方向為醫(yī)療儀器與傳感器、納米生物材料與組織工程、靶向輸送與控制釋放。學科近年來在相關領域內(nèi)承擔了多項縱向研究項目，包括國家重點基礎研究發(fā)展計劃項目和國家高技術研究發(fā)展計劃項目、國家科技部重大科技專項、國家自然科學基金重點項目和教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃等。學科緊密結合南沙中山大學科技創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)基地、廣州大學城健康產(chǎn)業(yè)基地以及行業(yè)龍頭企業(yè)等合作單位，大力倡導協(xié)同創(chuàng)新，承擔了多項橫向研究項目。因此，學科的平臺和師資為生物醫(yī)學工程本科生創(chuàng)新培育計劃的開展提供了充分的保障。
四、本科生創(chuàng)新培育計劃的實施方案
首先建立導師制，由專業(yè)教師擔任本科生學業(yè)指導教師，負責本科生的學業(yè)指導和項目選題；同時由該教師屬下的研究生擔任學生導師，負責本科生創(chuàng)新培育計劃具體工作的指導與跟進。實行導師制的目的是給予本科生更個性化的發(fā)展空間和更全面的有效的指導，這有利于師生雙向提高。
在第一學年，考慮到本科生專業(yè)知識的缺乏，創(chuàng)新培育計劃的主要內(nèi)容是本科生利用課余時間協(xié)助教師或研究生從事實驗輔助或文獻調(diào)研等工作，使本科生對生醫(yī)工專業(yè)本身和具體項目科研過程有一個初步的認識，培養(yǎng)學生基本的實驗操作技能和自主檢索學習的能力。后期在導師的指導下撰寫一份助研工作總結報告或文獻檢索報告，同時做成PPT用于年終匯報考評，從而培養(yǎng)學生的基本科技寫作能力和PPT制作與講演能力。
第二學年開始引導本科生逐漸進入具體的項目工作。若干名學生組成項目組，可以參與指導教師的在研項目中的某一部分，或者在教師指導下自主選題。首先進行項目調(diào)研和前期預研，中期組織進行項目開題答辯，然后在學業(yè)導師或?qū)W生導師的具體指導下開展項目研究，鼓勵項目進展較為順利的項目組申報學校的大學生科研項目計劃。
第三學年本科生在導師們的指導下繼續(xù)開展創(chuàng)新培育計劃項目工作，可以考慮將夏季學期（小學期）中4周生產(chǎn)實習（項目實習）課程和創(chuàng)新培育計劃項目合并到一起來做。組織中期檢查匯報與成績評定，推薦項目工作表現(xiàn)優(yōu)秀的本科生參加國家大學生創(chuàng)新計劃、廣東省大學生創(chuàng)新計劃、挑戰(zhàn)者杯等競賽。
第四學年春季學期有長達12周畢業(yè)設計（論文）時間，可以充分利用這段時間，在前面三年創(chuàng)新培育計劃工作的基礎上，進一步深化、凝練項目成果，完成畢業(yè)設計（論文），進行項目結題答辯。對項目研發(fā)過程中表現(xiàn)優(yōu)秀的本科生推薦研究生免試資格，鼓勵成果突出的學生撰寫專利或論文。另外，學生導師（在讀研究生）給予頒發(fā)助教資歷證書，其中表現(xiàn)優(yōu)異者在教學實踐考評和獎學金評定時給予加分。
總之，我們擬通過生物醫(yī)學工程創(chuàng)新培育計劃的實施，探索出一條研究型本科教學的路子，為解決生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的自主技術創(chuàng)新、提升國內(nèi)企業(yè)技術水平及市場競爭力提供人才支持。期望學生通過自主學習和項目實踐，熟練掌握生物醫(yī)學工程的基礎理論，具備較強的自我學習能力和實踐創(chuàng)新能力，能夠綜合應用多學科知識和方法解決醫(yī)學實際問題，成為在生物醫(yī)療儀器、生物材料與組織工程等相關領域從事科學研究與應用開發(fā)的高素質(zhì)醫(yī)工復合型人才。
[ 參 考 文 獻 ]
[1] 王海鷹，楊剛，李玉紅，季紅梅.將科研實驗引入本科實驗教學的改革與實踐[J].中國電力教育，2009，（144）：145-146.
[2] 馬曉瓊，蔡金平，凌有鑄.基于問題驅(qū)動法的產(chǎn)學研教學模式創(chuàng)新研究[J].長沙大學學報，2011，25（2）：122-123.
[3] 薛磊，孫玉強，顧曉清.在應用型本科教學中開展項目教學法的研究與實踐[J].教改經(jīng)緯，2011，（5）：49-50.
【摘要】工程院校中，與醫(yī)學相關的專業(yè)發(fā)展迅速，相關課程在工程專業(yè)院校逐漸開設。人體解剖學是一門重要的醫(yī)學基礎課程，雖然在醫(yī)科院普遍開設，在工程院校確是作為新課程面貌出現(xiàn)，因此在教學過程中存在了教材不合適，課程設置不合理，教學手段缺乏等一系列問題。筆者對自己多年教學經(jīng)驗進行總結，從明確教學理念，制定教學大綱，改革教學方式和教材，提高教師隊伍等方面提出了論點。
【關鍵詞】人體解剖學；教育；工程專業(yè)
隨著生命科學的發(fā)展，在許多工程院校中也開設了人體解剖學這門課程，如生物醫(yī)學工程專業(yè)、生命學院等[1]。這些專業(yè)多是醫(yī)學的交叉學科。人體解剖學是了解人體正常形態(tài)結構的課程，是最為重要的醫(yī)學基礎課程之一[2]。但由于這些專業(yè)在工程院校設立時間往往不長，人體解剖學在工程專業(yè)開設時間也不長，所以仍處在一個發(fā)展時期，在教學過程中存在很多問題。本文結合幾年來的教學實踐，對比醫(yī)學院校開展本課程的情況，對工程專業(yè)人體解剖學的教學現(xiàn)狀、存在的問題進行分析，并提出一些建設思路。
1工程專業(yè)人體解剖學教學現(xiàn)狀及存在的問題
1.1無針對工程專業(yè)的人體解剖學教材:目前并無明確的針對工程專業(yè)的人體解剖學教材。我們目前使用的教材是為臨床醫(yī)學生開設的教材，人民衛(wèi)生出版社第七版出版的《系統(tǒng)解剖學》。這些教材是針對將來要從醫(yī)人員，因此醫(yī)學術語繁多，課時也相對多。如人體解剖學在醫(yī)學院針對大一學生在第一學期開設，一般包括理論學習和實驗課，總學時約300學時，并且以動手解剖尸體為主。而在我校對理工類學生開設的人體解剖學課程，教學設置包括理論學習（40學時）和實驗課（16學時）。與醫(yī)學院比較，教材相同的情況下，課時確壓縮了將近1/4。學生在學習的時候常感覺內(nèi)容多，重點不突出。
1.2課程教育理念不清晰:目前工程專業(yè)人體解剖學的教學目的，主要是使這部分學生在較短的時間里，更好地理解和掌握醫(yī)學基本理論、基本知識和基本研究方法，為學生從事生物醫(yī)學工程類相關事業(yè)及相關工作打下必要的基礎。但在實際工作中，由于受到授課時間短、教學內(nèi)容多而雜、教學習慣等因素的影響，教師很容易從臨床醫(yī)學授課角度出發(fā)，忽略了這部分學生并非想成為醫(yī)生，人體解剖學對工程專業(yè)只是支撐課程而非主學科的事實。在這樣一種潛在觀念的引導下，很可能導致兩方面不良后果：一是教師對工程專業(yè)人體解剖學的失望，覺得不夠被重視；二是學生在有限時間突然接受大量醫(yī)學專業(yè)詞匯，記憶感到枯燥乏味，對人體解剖學失去興趣，甚至反感。
1.3教學手段缺乏:目前理工院校人體解剖學教學以理論課為主輔以實驗課，由于學生課程多，期間經(jīng)過幾次教學改革，人體解剖學課時有所壓縮，在有限的時間內(nèi)完成較多的教學任務，教學形式欠豐富。雖然配有實驗課，但工程專業(yè)學生人體解剖學課多以觀摩模型為主，動手操作少，而模型又比較有限，學生很容易失去興趣。教師顧著要在有限的時間內(nèi)完成大綱規(guī)定內(nèi)容，因此難以講的很深恨透，更談不上教學形式的多樣性了。
1.4教師隊伍有待提高:工程專業(yè)人體解剖學的教學對教師的要求高，要求教師不僅熟悉人體解剖學的教學內(nèi)容，最好是有一定的臨床實踐經(jīng)驗，更為重要的是，而且還要求教師了解與學生相關專業(yè)的臨床進展[3]。如生物醫(yī)學工程專業(yè)的學生，要講授介入醫(yī)學在臨床上的應用進展。
而目前現(xiàn)狀是講授人體解剖學的教師多是從事科研為主，長期脫離臨床工作，而如果請臨床大夫來講授人體解剖學，又不太現(xiàn)實，且缺乏連貫性。這些因素都對教學有一定影響。
2工程專業(yè)人體解剖學的建設和發(fā)展思路
人體解剖學作為醫(yī)藥院校的重要專業(yè)課程之一，普遍存在且廣泛設置，盡管在工程專業(yè)作為選修課程，但它對生物醫(yī)學工程相關交叉學科，邊緣學科的形成、促進醫(yī)學基礎知識的普及起了十分關鍵的作用。從工程專業(yè)人體解剖學的教育來看，無論是課程理念，教學方式，教師隊伍，教材選擇等方面，都還缺乏統(tǒng)一規(guī)范，需要相關教育工作者進一步完善。有以下幾點可以考慮。
2.1明確工程專業(yè)人體解剖學教學理念:明確工程專業(yè)人體解剖學的定位是非常重要的。人體解剖學在工程類院校中屬于非專業(yè)課程，教授的是工程類學生，是為工程專業(yè)學生成才作支撐及服務。因此要發(fā)揮人體解剖學在其他學科中的協(xié)同作用，以助于工程學生從事交叉學科，邊緣學科的相關工作。因此應立足在“以學生為本”的服務理念，提高工程類院校工程類學生醫(yī)學基礎素養(yǎng)為目的，從而發(fā)揮人體解剖學在交叉學科中的作用。
2.2制定新的教學大綱，規(guī)范課程設置:根據(jù)生物醫(yī)學工程專業(yè)的特色和這部分學生的特點，結合他們今后可能從事的工作方向，制定適合他們學習的新的教學大綱。人體解剖學是幫助學生開啟一扇通曉生命科學知識的窗口。因此要在有限的課堂及短時間的教學中抓住要點，提高學生學習興趣。生物醫(yī)學工程專業(yè)學生多是從事醫(yī)療器械、醫(yī)藥工程設備等相關企業(yè)的管理和技術工作，因此應將與相關行業(yè)有關的人體解剖學知識作為掌握重點。教學內(nèi)容不在求全而在求精，既要求注重相關人體解剖學知識點間的連貫性，同時要求內(nèi)容精煉、重點突出，把醫(yī)學最基礎最根本的思想和理論，在有限的教學課時中著重體現(xiàn)出來。我認為，最為重要的是讓學生理解醫(yī)學的思維方式，研究手段，而醫(yī)學術語名詞的記憶應放在其次。
2.3改革生物醫(yī)學工程專業(yè)人體解剖學教材:根據(jù)醫(yī)學生使用的人體解剖學教材，適當降低醫(yī)學術語的難度。教材內(nèi)容可以涉及人體解剖學及生物工程應用等。注意內(nèi)容的選擇及相互之間的銜接，做到既完整、連貫、全面，又能夠突出重點，同時還要形象生動，突出與相關學科的聯(lián)系。
2.4進一步改革教學形式和方法:現(xiàn)在教學宜多采用多媒體課件，可增加一些教學視頻，手術錄像等，增強教學效果，提高學生學習興趣和主動學習的能力。并且人體解剖學要注重理論與實踐的結合，在教學計劃中適當安排觀察臨床手術，解剖動物等實踐性內(nèi)容，采取多樣化教學模式，增強學生的感性認識，提高學習效果。
2.5加強教師隊伍建設，不斷提高專業(yè)教師的水平:教師是靈魂的工程師，教師本身的學術水平對課程的教學效果有著十分重要的影響[3]。一個教師的專業(yè)水平和個人魅力也可影響學生對本課程的喜愛程度。讓生物醫(yī)學工程專業(yè)的學生在較短時間內(nèi)得到相對專業(yè)的人體解剖學教育，對教師不啻為一種挑戰(zhàn)。這不僅要求教師有全面而精神的專業(yè)素養(yǎng)，同時要有通俗易懂的講解能力。因此要根據(jù)教學實際，建設一支素質(zhì)優(yōu)良的工程專業(yè)人體解剖學教師團隊，定期開展業(yè)務培訓，增強教學能力。
參考文獻
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[關鍵詞]納米羥磷灰石-脂肪族聚酯酰胺；成骨細胞；生物相容性
[中圖分類號]R 783.1[文獻標志碼]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.01.009
Biological effects of nano-hydroxyapatite-aliphatic polyester-amide composite on the osteoblastsDeng Xia1, Xia Xi2.（1. Dept. of Stomatology, Nuclear of Industry 416 Hospital, Chengdu 610051, China; 2. Dept. of Prosthodontics, The Affiliated Hospital of Stomatology, Chongqing Medical University, Chongqing 400015, China）
[Abstract]ObjectiveTo evaluate the biological effects of nano-hydroxyapatite-aliphatic polyester-amide composite（nHA-PEA）on the osteoblast.MethodsThe Dulbecco minimum essential medium（DMEM）leaching liquor of nHA-PEA was applied to the osteoblasts of the test groups while the DMEM itself was applied to control. The methyl thiazolyl tetrazolium assay, flow cytometry and alkaline phosphatase（AKP）analysis were used to evaluate the changes in cell growth, cell cycle and cell function. Moreover, osteoblasts were cultured on the surface of nHA-PEA composite and the attachment, growth and proliferation of osteoblast were investigated. Results The cultured osteoblasts grew well and showed nomorphological variation. Osteoblasts of different test groups demonstrated relative proliferation rate ranging from 92%～107% without dose-dependent effect（P>0.05）. The cell cycle and AKP activity were similar in test and control groups（P>0.05）. Good cell attachment and proliferation manner were observed on the membranes. ConclusionnHA-PEA has no negative effects on the osteoblast and its osteoblastcompatibility is proved.
[Key words]nano-hydroxyapatite-aliphatic polyester-amide composite；osteoblast；biocompatibility
有機-無機復合生物材料是組織工程學研究的熱點[1]，該材料主要用于修復和重建人體的硬組織。納米羥磷灰石-脂肪族聚酯酰胺（nano-hydroxyapatite-aliphatic polyester -amide composite，nHA-PEA）復合材料由nHA粒子與PEA均勻混合制得，其中羥磷灰石（hydroxyapatite，HA）是人體骨、牙等無機組織的主要成分，PEA及其共聚物是一類新型的生物可降解高分子材料[2]。nHA- PEA復合材料兼具了有機物的韌性和無機物的剛性，具有良好的理化性能。本研究將nHA-PEA復合材料作用于體外培養(yǎng)的成骨細胞，檢測其對細胞生長、增殖能力、細胞周期、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）活性的影響，觀察細胞在其表面的黏附、鋪展形態(tài)，評價其對骨細胞的相容性和生物活性。
1材料和方法
1.1主要材料和儀器
達爾貝科極限必需培養(yǎng)液（Dulbecco minimum
essential medium，DMEM）、胰蛋白酶（Gibco公司，美國），新生小牛血清（成都哈里生物工程有限公司），甲噻唑四唑氮（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT）試劑（Sigma公司，美國），AKP試劑盒（北京柏定生物工程有限公司）。Sanyomco-17AI二氧化碳孵箱（Sanyo公司，日本），Olympus IX50相差倒置顯微鏡（Olympus公司，日本），JSM-5900LV型掃描電子顯微鏡（scanning electron microscope，SEM；JEOL公司，日本），可見光高效分析儀/HTS 7000plus多孔板紫外/熒光（PE公司，美國），流式細胞計數(shù)（flow cytometry，F(xiàn)CM；Coulter公司，美國），LightCycler檢測儀（Roche公司，德國）。1.2浸提液制備
按文獻[3]制得4組nHA-PEA復合材料，按其無機和有機成分的質(zhì)量分數(shù)分組，分別為A組0和100%，B組10%和90%，C組20%和80%，D組30%和70%。將4組nHA-PEA復合材料（平均厚度0.5～1 mm）消毒滅菌后，按照國際標準化組織ISO 10993-5醫(yī)療器械生物學評價標準所推薦的試樣表面積和浸提介質(zhì)為6 cm2·mL－1的比例[4]，置37℃濾除細菌的培養(yǎng)液中，浸提3～4 d的浸提液備用。
1.3成骨細胞培養(yǎng)和細胞懸液的制備
取生長穩(wěn)定的第4代SD乳鼠顱骨成骨細胞，經(jīng)質(zhì)量分數(shù)0.25%的胰酶消化后行細胞計數(shù)，用DMEM配制5×104個每毫升的細胞懸液。
1.4甲噻唑四唑氮比色
將200μL密度為5×104個每毫升的細胞懸液加入96孔板，置于體積分數(shù)5%的二氧化碳培養(yǎng)箱，37℃培養(yǎng)24 h，細胞貼壁后棄掉原有培養(yǎng)液，將細胞分為試驗組（A～D）和對照組（E），試驗組每組均分別加入200、100、50μL終質(zhì)量分數(shù)分別為100%、50%和25%的浸提液，形成A1、
A2、A3，B1、B2、B3，C1、C2、C3，D1、D2、D3，
對照組加入原培養(yǎng)液。每日于相差顯微鏡下觀察細胞形態(tài)，生長和增殖情況。分別于第1、3、5、7 d各取96孔板1塊，每孔加入20μL的MTT，孵育4 h，每孔加入200μL二甲基亞砜，振蕩1 min，混勻，570 nm波長下測定各孔吸光度（A），取3孔均值，計算細胞增殖率（proliferation rate，RP）：RP=（A試驗組/A對照組）×100%。1.5流式細胞計數(shù)
接種對數(shù)生長期的成骨細胞1×105個每毫升瓶，細胞貼壁后A～D組棄原培養(yǎng)液加入質(zhì)量分數(shù)均為100%的復合材料浸提液，E組加入新鮮原培養(yǎng)液，標準環(huán)境下3 d換液1次，培養(yǎng)7 d，消化、離心并收集沉淀細胞。流式細胞計數(shù)DNA熒光強度及散光參數(shù)，Multicycle軟件分析細胞的周期分布和程序性死亡情況。1.6堿性磷酸酶活性檢測
取1×105個每毫升的細胞懸液3 mL加入小號培養(yǎng)瓶，將其置于體積分數(shù)5%的二氧化碳培養(yǎng)箱，37℃培養(yǎng)24 h，細胞貼壁后棄掉原有培養(yǎng)液，A～D組均加入質(zhì)量分數(shù)100%的浸提液，E組加入新鮮原培養(yǎng)液，分別于第4天和第7天中止培養(yǎng)，收集80μL細胞懸液，以AKP試劑盒通過HTS 7000plus多孔板高效分析儀行AKP活性測試。
1.7成骨細胞與材料的復合培養(yǎng)
將載有nHA-PEA復合膜的血蓋片試樣置于6孔板內(nèi)，環(huán)氧乙烷冷消毒，磷酸緩沖鹽溶液浸泡清洗3次，每次1 h，DMEM孵育過夜備用。取1×105個每毫升的細胞懸液，分別接種于已準備好的材料上，37℃，體積分數(shù)5%的二氧化碳孵箱繼續(xù)靜置培養(yǎng)5 d。分別于第1天和第5天將試樣取出，以體積分數(shù)10%的多聚甲醛固定，體積分數(shù)30%～100%的乙醇梯度脫水，醋酸異戊酯置換乙醇，臨界點干燥，表面噴金，SEM下觀察。1.8統(tǒng)計學分析
使用單因素方差分析，分析各組總體均數(shù)間差別有無統(tǒng)計學意義，在檢驗數(shù)據(jù)之前對數(shù)據(jù)行方差齊性檢驗。用q檢驗比較兩組間均數(shù)的差別。P>0.05為差異無統(tǒng)計學意義。
2結果
2.1細胞生長觀察及甲噻唑四唑氮比色結果
顯微鏡下，不同質(zhì)量分數(shù)的nHA-PEA復合材料浸提液組及對照組細胞培養(yǎng)6 h后均已貼壁，12 h細胞突逐漸舒展，24 h細胞開始鋪展，72 h后細胞數(shù)目明顯增多，排列規(guī)則密集，細胞呈梭形、三角形或不規(guī)則形，形態(tài)分析各試驗組與對照組細胞形態(tài)相似，顯示各組細胞均生長良好。試驗組和對照組不同時間的MTT比色結果見表1。試驗組間的MTT值及其與其對照組間的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；試驗組成骨細胞的相對增殖率為92%～107%，不同質(zhì)量分數(shù)的nHA-PEA復合材料浸提液組對成骨細胞的細胞毒性級數(shù)為0～
1級（0級：細胞相對增殖率大于等于100%，1級：細胞相對增殖率為90%～99%）[5]，不同質(zhì)量分數(shù)浸提液組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
3討論
在生物醫(yī)學材料的細胞毒性試驗方法中，最常用的是材料浸提液培養(yǎng)法和細胞材料直接接觸法。本試驗綜合運用了這兩種方法，首先選擇浸漬法，具體原因如下。1）對于nHA-PEA復合材料，nHA的生物相容性勿庸置疑；而PEA是新型的人工合成的生物降解型高分子材料，其理化性能和降解性能已有相關研究[6]，但其生物相容性鮮有報道。2）由于直接接觸法共同培養(yǎng)時，細胞對材料表面和對培養(yǎng)孔板底部的黏附性有差異，細胞洗脫率的不同會產(chǎn)生干擾而使試驗復雜化。事實上，僅需考察nHA-PEA復合材料溶出物的
細胞毒性，就可以達到初步評價其生物相容性的目的，而且以材料的浸提液代替材料本身在材料學的研究中已得到公認。本試驗嚴格按照國際標準化組織ISO 10993-5醫(yī)療器械生物學評價標準和要求制備生物醫(yī)學材料浸提液[4]，以浸提出最大量的濾出物質(zhì)，考察其對成骨細胞增殖和細胞周期的影響。
MTT比色是常用的細胞增殖能力檢測方法，可以對材料的細胞毒性作出可靠的定量評價[5]。本試驗在相差倒置顯微鏡下觀察到nHA-PEA復合材料浸提液不影響細胞的生長形態(tài)；MTT值在試驗組間以及各組與對照組間差異無統(tǒng)計學意義，試驗組的細胞增殖率在92%～107%，表明nHA-PEA復合材料浸提液對成骨細胞的生長無不良影響。因此在進一步地對細胞周期和功能進行的分析中，僅選用最高質(zhì)量分數(shù)的nHA-PEA復合材料浸提液作為試驗組進行分析比較。在加入HA的試驗組，MTT值略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義且無量效關系。原因可能與其中的鈣、磷水平較高有關。
流式細胞計數(shù)已廣泛應用于腫瘤學、生物化學和免疫學等領域，細胞周期檢測已成為生物材料生物相容性評價的一種可靠方法和指標[7]，是常規(guī)細胞增殖試驗的一項重要補充。近年來，生物材料生物相容性研究進展之一是生物材料的生物功能性評價[8]。生物材料作用于細胞后使其周期改變，從而使其行為和功能發(fā)生改變。本試驗在MTT比色的基礎上進一步使用流式細胞計數(shù)，旨在從細胞增殖周期的角度來分析nHA-PEA復合材料浸提液對細胞增殖周期DNA合成的影響，從分子水平上評價材料的細胞毒性。從MTT比色可見，組間、組內(nèi)不同質(zhì)量分數(shù)的nHA-PEA復合材料浸提液對成骨細胞的增殖和增殖周期影響不大，細胞周期各亞期組成比和程序性死亡率差異亦無統(tǒng)計學意義。B、C、D組處于S期的細胞略多，表明加入HA對細胞增殖有一定促進作用，但不顯著，不存在量效關系。此結果與MTT比色結果一致。
除了對細胞增殖的影響，生物材料的細胞相容性還表現(xiàn)在材料對細胞重要功能的影響。AKP是骨形成所必需的酶，是生物礦化和成骨細胞分化成熟的早期標志物[9-10]：其表達代表骨形成狀況，表明細胞分化的開始，并隨細胞分化的發(fā)展而增強；其活性的高低，反映了相應細胞向成骨方向化的趨勢。本研究采用酶聯(lián)法對成骨細胞AKP的表達進行檢測，結果顯示試驗組AKP的表達量與對照組相比較差異無統(tǒng)計學意義，說明nHA-PEA復合材料對成骨細胞的功能酶表達無不良影響，也沒有明顯的促進作用，不抑制其分化功能。
用浸提液作為試驗樣品測定復合材料中濾出物質(zhì)對細胞生長、增殖的影響，僅為預測材料植入體內(nèi)的潛在危害提供了初步依據(jù)，其結果尚有一定的局限性；因此，需在浸漬試驗良性結果的基礎上再采用直接法將成骨細胞與材料聯(lián)合培養(yǎng)，以進一步考察材料本體的結構性能對細胞生物學的影響。本研究表明，成骨細胞在復合材料上具有良好的黏附、鋪展和增殖行為，即nHA-PEA復合材料具有成骨細胞相容性和良好的細胞相容性等特性。
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【關鍵詞】脈搏波模型理論脈診客觀化中西醫(yī)結合
Abstract:Pulsewave,aresearchfocusinbothtraditionalChinesemedicineandWesternmedicine,whichcontainsawealthofhumanphysiologicalandpathologicalinformation,hasalwaysbeentheconcernofmedicalpractitioners.Onthebasisofthereviewonthedevelopmentofthepulsewavetheoryanditsapplications,theexistingproblemsinthisfieldarediscussedinthispaper.OnthebasisofthestatusquoofpulsewaveinformationextractionmethodsandtheutilizationofpulsewaveintraditionalChineseandWesternmedicine,amoreindepthstudyonpulsewaveisproposedtomakeitabridgeconnectingtraditionalChinesemedicinewithWesternmedicine.
Keywords:pulsewave;models,theoretical;objectifyingpulsetaking;integrativetraditionalChineseandWesternmedicine
當心臟周期性地收縮和舒張時，左心室射入主動脈的血流沖擊主動脈瓣和血管壁，產(chǎn)生的振動將以波的形式自主動脈根部發(fā)出，沿動脈樹向外周動脈傳播，此波稱為向前波。當向前波受到動脈分支和外周動脈等因素的作用時，產(chǎn)生與之方向相反的反射波。反射波沿動脈樹向心臟方向傳播，與向前波疊加后形成具有不同波形特征的脈搏波。脈搏波的傳播過程不僅受到心臟本身的影響，還受到沿途動脈和周圍組織器官狀況的影響，使脈搏波蘊藏著豐富的人體生理和病理信息。另外，由于脈搏波的檢測不需要復雜而昂貴的儀器，操作簡便，而且無創(chuàng)，因此關于脈搏波深入細致的研究，歷來都受到中外醫(yī)學界的重視。
1脈搏波理論發(fā)展
對脈搏波的理論研究，國外學者做了大量的工作，從18世紀初開始至今，其研究歷史已長達幾個世紀。而國內(nèi)學者對脈搏波理論研究則始于解放后。脈搏波理論研究大致經(jīng)歷了從理論描述到模型分析以及線性化理論到非線性化理論的發(fā)展過程［14］。見表1。表1脈搏波理論發(fā)展歷程
發(fā)展階段分析模型及理論研究者理論描述首次發(fā)現(xiàn)和認識到血液循環(huán)現(xiàn)象HarveyW(17世紀初)首先論證了動脈彈性腔的意義NewtonI(1700年)線性化理論提出Windkessel模型（彈性腔模型）HaleS(1733年)發(fā)表了理想流體的彈性管內(nèi)波傳播速度公式YoungT(1808年)提出血管阻力模型，解釋了動脈中平均血壓下降的原因PoiseuilleJLM(1840年)發(fā)現(xiàn)主動脈和外周動脈壓力波波形的差異MahomedF(1872年)發(fā)表計算脈搏波傳播速度的楊莫恩斯公式MoensAI和KortewegDJ(1878年)建立了相當于動脈系集中參數(shù)模型的風箱理論（彈性腔模型）FrankO(1899年)提出第一個血流脈搏波傳播的分析模型MorganGW和KielyJP(1954年)［5］提出線性分布參數(shù)模型（Womersley理論）WomersleyJR(1957年)［6］提出雙彈性腔模型GoldwynR和WattT(1967年)［7］提出一個完整的線性化脈搏波模型AtabekHB(1968年)［8］對心血管彈性腔理論作了較為深入的研究柳兆榮（1980年）［9］非線性理論提出非線性分布參數(shù)模型，闡明動脈脈搏波傳播的非線性特性EulerL(1755年)提出多項式血管壁應力應變表達式VaishnavRN等(1972年)［10］提出一個包含血管和外周組織運動的非線性脈搏波傳播理論伍時桂等（1986年）［11］提出大血管中非線性壓力波滿足的孤波方程SigeoY(1987年)［12］首次在心臟和血管動態(tài)耦合的基礎上，研究了人體動脈中壓力和流量脈搏波的傳播王英曉等（1998年）［13］建立了非線性血流脈搏波在動脈內(nèi)傳播的理論模型謝官模等（2001年）［14］
2脈搏波分析方法與應用
目前，對脈搏波的分析主要是比較正常和病理狀態(tài)下，脈搏波波形和傳播速度的不同，或者是提取時域或頻域特征參數(shù)來加以分析研究。主要分析方法包括時域分析法、頻域分析法、時頻聯(lián)合分析法、數(shù)學建模分析法和脈搏波傳播速度分析法等。
2.1時域分析法時域分析法是指在時域脈搏波圖上分析波動信號的動態(tài)特征，通過對主波、重搏前波和重搏波的高度、比值、時值、夾角和面積值等進行參量分析，找出某些特征與人體生理病理變化的內(nèi)在聯(lián)系。時域分析法是目前最常用的脈搏波分析方法［15］，主要包括直觀形態(tài)法和波圖面積法等。
直觀形態(tài)法是直接通過脈搏波波圖的形態(tài)分析，在時域波圖中提取特征信息，如波圖的波、峽的高度、特征點、相應時值等參量，從而分析脈搏波蘊含的生理病理信息。如Millasseau等［16］用主波高度與延遲時間（主波與重搏波之間的時間間隔）的比值作為大動脈硬化指數(shù)，研究了隨年齡增長引起的大動脈硬化。
脈圖面積法是以脈搏波波圖面積的變化為基礎的脈搏波形特征量K值提取的一種方法［17］，能較好地反映人體心血管系統(tǒng)中血管外周阻力、血管壁彈性和血液黏度等生理因素。后來，又將K分解成K1和K2，綜合K、K1和K2三個參數(shù)，結合血壓和心率能夠較準確地得到心輸出量。同時，也解決了由不同生理狀況卻得到同一K值的問題，使脈圖面積法在臨床上有了更好的應用［18］。
2.2頻域分析法頻域分析法是近代物理學、工程力學中常用的一種對周期性波動信息做數(shù)值分析的方法。此法通過離散快速傅里葉變換，將時域的脈搏波信號變換到頻域，從脈搏波頻譜中提取與人體生理病理相應的信息，主要觀察振幅、相位隨頻率的變化，找出信號在時域中不太明顯而在頻域中比較明顯的特征。具體方法包括功率譜分析和倒譜分析等。
功率譜分析是指利用廣義平穩(wěn)隨機過程的N個樣本數(shù)據(jù)估計該過程的功率譜密度，也稱為譜分析。對脈搏波信號進行功率譜分析的算法通常采用經(jīng)典的快速傅立葉變換（fastFouriertransform,FFT），主要是把時域的脈搏波信號用FFT轉換成頻譜圖，再通過比較頻譜圖上不同頻率的特征峰來分析脈搏波。此法在脈搏波信號分析中使用較早［19，20］，在當前的許多研究中也經(jīng)常使用［21］。
倒譜分析是對頻譜取對數(shù)后，進行傅立葉變換。它將頻域內(nèi)的周期成分轉化為倒譜上單根線譜及其倒譜波，測得脈搏周期較為準確。如宋建勤等［22］運用倒譜理論討論了正常心律和非正常心律受檢者的脈搏信號在倒譜域中的特征表現(xiàn)，并通過對286例脈搏信號的倒譜分析，發(fā)現(xiàn)病理與正常心律脈搏信號的倒譜特征差異有統(tǒng)計學意義。
2.3時頻聯(lián)合分析法時頻聯(lián)合分析法是把一維信號或系統(tǒng)表示成一個時間和頻率的二維函數(shù)，時頻平面能描述出各個時刻的譜成分。常用的時頻表示方法有短時傅立葉變換和小波變換等。
短時傅立葉變換法是將信號劃分成許多小的時間間隔，用傅立葉變換分析每一個時間間隔，以便確定在此時間間隔存在的頻率，這些頻譜的總體表示頻譜在時間上如何變化［23］。它依賴于被分析信號的線性特性，即信號的頻譜與在數(shù)據(jù)中提供正弦成分的幅度成線性比例。其最主要的優(yōu)點是容易實現(xiàn)，計算簡潔有效。
利用小波變換可在信號的不同部位得到最佳時域分辨率和頻域分辨率，具有可變的時間和頻率分辨率，把傅立葉變換中的正弦基函數(shù)修改成整個時頻平面的基函數(shù)，最終達到高頻處時間細分和平低頻處頻率細分，自動適應時頻信號分析的要求，從而可聚焦到信號的任意細節(jié)。小波變換這種獨特的能力使它成為分析脈搏波這種非平穩(wěn)信號的有利工具，可以實現(xiàn)對脈搏波信號同時進行時域、頻域特征值的提取和分析［24］。
2.4數(shù)學建模分析法數(shù)學建模分析法是指利用模擬電路、流體力學和生物力學等方法，結合脈搏波傳播的理論特征和脈搏波與心血管系統(tǒng)的聯(lián)系，建立相應的脈搏波分析數(shù)學模型，從而在計算機上仿真脈搏波，系統(tǒng)地分析其特征參數(shù)和生理病理信息。具體方法包括力學建模法、電路模擬建模法和系統(tǒng)仿真建模法等。
力學建模法是指根據(jù)生物力學和血液動力學原理建立脈搏波在動脈管中傳播的線性和非線性模型，可以在一定意義上反映脈搏波的傳播規(guī)律。力學建模主要針對理論研究，而且大部分都是心血管系統(tǒng)的局部建模，因此在脈搏波理論的發(fā)展過程中具有重要的意義（見表1），而很難應用于臨床研究。
電路模擬建模法是為了便于計算和分析力學方程，利用力電之間的等效關系將力學模型在一定的條件下化為“電路模型”來求解和分析動脈系統(tǒng)。具體把血流比擬為電流，血壓比擬為電壓，血容量比擬為電量，血流黏滯阻力比擬為電阻，血管順應性比擬為電容，血液流動慣性比擬為電感等，可建立心臟模擬電路模型等心血管系統(tǒng)模型［25］。具體根據(jù)研究目的不同，建立的不同形式的模型，其結構也可以差別很大。
系統(tǒng)仿真建模法是利用系統(tǒng)分析和數(shù)字信號處理研究生理系統(tǒng)的一種新方法,主要是通過系統(tǒng)各部分的分析整合，建立系統(tǒng)整體的仿真模型。清華大學白凈教授［26］在美國德勒克塞爾大學Jaron教授建立的仿真模型基礎上，增加了左心房和肺循環(huán)等部分，并擴充和建立了人體上肢模型，其仿真實驗結果與臨床試驗結果基本吻合。
除上述建模方法外，國內(nèi)還有學者用高斯函數(shù)來仿真脈搏波。一個高斯函數(shù)可以構建一個鐘形波，因此，一個周期的橈動脈脈搏波可以用3個高斯函數(shù)來合成，分別對應主波、重搏波和重搏前波［27］。通過這種方法建立的仿真模型可以提取若干脈搏波特征參數(shù)，用于區(qū)別正常和病理狀況下的脈搏波。
2.5脈搏波傳播速度分析法脈搏波傳播速度（pulsewavevelocity,PWV）是指脈搏波由動脈的一特定位置沿管壁傳播至另一特定位置的速率。動脈血管在年齡和各種致病因素等的作用下導致動脈僵硬度增加，從而增加沿動脈樹傳播的PWV。PWV是通過測量兩個記錄部位的距離和脈搏波傳播時間求得，目前臨床上通常采用記錄的部位有頸動脈股動脈、頸動脈肱動脈、頸動脈橈動脈以及肱動脈踝動脈等。PWV已被認為是表征血管硬化程度的金標準，可作為預測心血管疾病發(fā)生率和死亡率的重要依據(jù)［28］。近些年來，國外對脈搏波的臨床應用研究大部分都集中在PWV上，主要用來預測和判斷高血壓［29］、糖尿?。?0］和晚期腎衰竭［31］等疾病患者的心血管狀況。
3脈搏波與中醫(yī)脈診
對脈搏波的研究最早可追溯到中國古代的中醫(yī)脈診。在中國傳統(tǒng)醫(yī)學中，脈診具有十分重要的地位，自古就有“切之以九臟之動，惟妙在脈，不可不察”之說，其價值已被2600多年的中醫(yī)臨床實踐所證實。
3.1脈診理論現(xiàn)有有關脈診的最早記載是公元前3世紀前后出現(xiàn)的《內(nèi)經(jīng)》；到公元3世紀晉代的王叔和，著有《脈經(jīng)》十卷，成為當時脈學研究的集大成者，他提出“獨取寸口”的診脈方法，對脈學的發(fā)展起了重要的作用；明代李時珍著有《瀕湖脈學》一書，以歌訣的形式來描述脈法，使脈學得到普及和發(fā)展。脈診理論經(jīng)歷代醫(yī)學家的反復臨床實踐與研究，已經(jīng)發(fā)展成為一門獨具特色的診斷科學——“中醫(yī)脈診學”。它是中醫(yī)“整體觀念”和“辨證論治”基本思想的體現(xiàn)和應用，也是中醫(yī)理論體系中不可缺少的重要組成部分。
3.2脈診客觀化研究脈診理論有著悠久的歷史，對中華民族的世代繁衍和發(fā)展做出了巨大的貢獻，其內(nèi)容之博大精深已為世人所公認。但由于中醫(yī)脈診具有極大的個人主觀臆斷性，所謂“脈理精微，其體難辨”；“在心易了，指下難明”。脈象的概念模糊、籠統(tǒng)，難以掌握，長期影響著脈診的現(xiàn)代化發(fā)展。因此，自解放后國內(nèi)學者就掀起了脈診客觀化研究的熱潮，主要是針對脈象形成機制、典型脈圖的識別分類和脈圖的客觀描記（脈診信息采集裝置的研制）等研究。
對脈象的研究除借鑒上述幾種脈搏波分析方法外，還有學者提出多因素脈圖識脈法［32］、脈象速率法［33］、句法模式識別法［34］、模糊聚類方法［35］、希爾伯特黃變換（HilbertHuangtransform,HHT）法［36］、盲解卷法［37］和人工神經(jīng)網(wǎng)絡法［38］等。隨著大量現(xiàn)代工程和信號分析方法的引入，脈診客觀化研究正向著多元化的方向發(fā)展。但目前大部分的研究都集中在典型脈圖的解析上，僅有關此方面的研究專著就不下十幾部。
傳感器是脈診信息采集裝置研制的最關鍵部分，主要可分為壓力式和光電式等接觸性傳感器，以及傳聲器和超聲多普勒技術等非接觸式傳感器。由于非接觸性傳感器不符合中醫(yī)指壓切脈的特點，目前主要還是以接觸式傳感器開發(fā)為主。脈診信息采集傳感器的研制經(jīng)過了從單探頭到雙探頭，再到三探頭的發(fā)展歷程，逐漸模仿中醫(yī)同步取三部脈象的特征。為了把脈象圖和指壓指感趨勢圖結合起來，車新生等［39］開發(fā)了三維脈象圖采集模塊，并用VB應用程序構建了三維坐標系作為顯示平臺，從而得到了立體化的脈象圖，使脈象特征表達更明顯，與脈診理論中的脈象描述更為貼切。由于脈診信息的采集是后期信號分析的關鍵前提，很多學者都在探討性能更加優(yōu)良的傳感器，隨之而開發(fā)出的脈象儀和脈診儀等智能化脈象分析設備也是品種繁多，功能各異，為脈診客觀化研究提供了良好的硬件基礎。
4問題討論與前景展望
脈搏波的現(xiàn)代研究作為中醫(yī)和西醫(yī)共同的研究熱點，吸引了國內(nèi)外越來越多學者的參與。其理論研究經(jīng)歷了從線性化理論到非線性化理論，局部分析到整體分析的發(fā)展過程。而應用研究也經(jīng)歷了從經(jīng)驗傳授到客觀描述，簡單波圖分析到復雜頻譜分析和系統(tǒng)建模研究的過程。以生物醫(yī)學為基礎，結合物理學、工程學、數(shù)學和計算機科學的技術和方法，大量的信號處理算法被應用到脈搏波的分析和研究中來，使脈搏波研究成為一個多學科交融的領域。
但是從研究現(xiàn)狀來看，脈搏波研究主要存在以下幾點不足：只重視純理論研究的深入而無法應用于臨床，或是發(fā)現(xiàn)臨床應用價值而不重視從理論上進行驗證，使脈搏波的理論與應用研究脫節(jié)；分析使用的算法雖然很多，但每種算法都有局限性，脈搏波研究缺乏一種通用的算法或系統(tǒng)的研究體系；多數(shù)研究方法都是提取脈搏波的特征參數(shù)作為分析的依據(jù)，有限幾個特征參數(shù)并不能完整地反映脈搏波的全部信息，而且缺乏對特征參數(shù)之間聯(lián)系的研究，難以得出很有價值的研究結果；時域分析等方法只重視單個周期的波圖研究，雖然操作簡單、直觀，容易為臨床醫(yī)生所接受，但誤差較大，也無法體現(xiàn)脈搏波的動態(tài)變化特征；單從數(shù)學角度建立的模型，在應用上比較方便靈活，但缺乏醫(yī)學上的說服力；而從生理學和力學角度建立的模型能夠很好地反映脈搏波的生理病理特征，但過于龐大和復雜，限制了模型的應用。
這些不足很大程度上制約了脈搏波在臨床中的應用，PWV研究卻是個例外。PWV只是脈搏波復雜信息中的一部分，但PWV研究是眾多脈搏波研究工作中最成功的例子，通過比較成熟的理論研究和臨床試驗驗證，PWV已經(jīng)成為心血管系統(tǒng)疾病研究中的一個重要標準。所以，脈搏波研究最重要的一點就是，將廣泛的臨床應用研究與深入的理論研究緊密結合。
相比較而言，西醫(yī)更重視脈搏波的理論研究，西方對脈搏波產(chǎn)生和傳播機制的研究已經(jīng)長達幾個世紀，研究手段已經(jīng)比較成熟，理論分析也比較深入。但是，西醫(yī)不像中醫(yī)這樣有獨特的脈診理論作指導，脈搏波的臨床應用只限于心血管系統(tǒng)疾病的診斷和分析，研究對象大多集中在脈搏波傳播速度分析及其測量和分析手段的優(yōu)化，對脈搏波信息的利用有很大的局限性。而中醫(yī)比較重視脈搏波的臨床應用研究，但由于缺乏系統(tǒng)深入的理論研究，中醫(yī)無法客觀地解釋脈診的科學內(nèi)涵。
因此，如果能將西醫(yī)的理論研究和中醫(yī)的應用研究很好地結合起來，取長補短，那么脈搏波作為中醫(yī)和西醫(yī)都很關注的研究熱點，很有希望成為溝通二者的橋梁。而且一些學者已經(jīng)認識到，脈搏波技術是一個“省錢”的生物醫(yī)學工程，可以提供一個簡單、快捷、安全、有效和省錢的心血管無創(chuàng)診斷方法［3］。特別是近些年來，為了發(fā)展無創(chuàng)傷診斷技術和降低醫(yī)療費用，美、英、日、韓和加拿大等國的學者對人體脈搏信息和中醫(yī)脈診理論的研究也發(fā)生了濃厚的興趣，這已成為發(fā)展無創(chuàng)傷診斷技術的前沿課題之一。隨著脈搏波理論研究的不斷深入，以及現(xiàn)代生物醫(yī)學、電子與信息學、工程學和計算機學等應用科學的迅猛發(fā)展，脈搏波研究必將在中西醫(yī)結合領域中發(fā)揮越來越重要的作用。
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【關鍵詞】胚胎干細胞;臨床醫(yī)學;應用
【中圖分類號】R817.4【文獻標識碼】A【文章編號】1044-5511（2011）10-0123-01
一、引言
胚胎干細胞是一種存在于囊胚內(nèi)的原始細胞團或存在于早期胚胎中的原始生殖細胞，在適當?shù)臈l件下，它能夠在體外進行無限次的擴增并保持未分化的狀態(tài)?？梢哉f，這是一種未分化的全能行細胞，它具有無限增殖性、多向分化性和可塑性等多種優(yōu)良品質(zhì)。人體正常的胚胎干細胞含有23對染色體，呈現(xiàn)出胞核大、胞漿小的形態(tài)特點，在體外培養(yǎng)時，它們會緊聚在一起，呈一個集落且沒有明顯的界線，通過適當?shù)囊龑煞只扇梭w所需各種細胞類型。上個世紀末期，美國科學家從早期的胚胎中取出原始生殖細胞，建立了最早的人類胚胎干細胞體系，這成為了人類繼“人類基因組計劃”之后的又一個熱門話題，極大的轟動了國際學術界，目前，胚胎學已經(jīng)成為了一門基礎的醫(yī)學課程。
從表面看去胚胎學與臨床醫(yī)學之間關系不大，但研究發(fā)展，許多疾病都發(fā)生在細胞層面、組織層面和分子層面，也就是說胚胎干細胞與臨床醫(yī)學息息相關。隨著科學技術的進步，人類的認知能力會越來越強，胚胎學也將發(fā)揮越來越重要的作用。那么胚胎干細胞是怎么發(fā)展起來的呢，它到底又有什么樣的發(fā)展前景呢，為此，本文在前人工作的基礎上總結了胚胎干細胞的發(fā)展過程和臨床應用研究。
二、胚胎干細胞的研究進展
人們對胚胎干細胞的研究開始于胚胎癌細胞或者說畸形胎瘤干細胞。1958年，有人把胚胎干細胞移植到小鼠精巢或腎臟的被膜下，能夠得到小鼠的相應細胞。1974年，科學家把胚胎干細胞注射到正在發(fā)育的胚泡腔后，胚胎干細胞能夠發(fā)育成胚胎嵌合體。到了70年代末期，人們已經(jīng)形成了用正常的胚胎干細胞作為遺傳物質(zhì)載體來研究基因?qū)ε咛グl(fā)育影響的思想。
1981年哺乳動物胚胎干細胞研究進入了它的新紀元時代，這年科學家利用小白鼠胚胎，在體外培養(yǎng)分離出了其干細胞并建立了類胚胎干細胞。在隨后的7~8年里，科學家相繼用延遲著床的辦法建立了倉鼠、兔、羊、豬、牛以及水貂的類胚胎干細胞。1994年，美國科學家分離得到了人類的傳2代胚胎干細胞。1998年，科學家用類似的方法分離并克隆出了可以傳32代的人類胚胎干細胞，在這研究過程中科學家成功完成了人類胚胎干細胞的冷凍和解凍實驗，該項研究成果被美國時代雜志評為上世紀九十年代“世界十大科技進展”之首。
本世紀初，美國科學家卡茨和赫德里克研究培養(yǎng)出了成體干細胞。這種細胞是由從人的大腿或臀部抽取少量脂肪和液體培養(yǎng)而來，它們能夠在適當?shù)囊龑l件下發(fā)育成健康的肌肉、骨細胞和軟骨，保持了胚胎干細胞發(fā)育成各種組織和器官的全能性。這一成果有可能使脂肪組織成為干細胞的主要來源，解決了科學家必須從骨髓或胚胎組織中提取干細胞的難題。
三、胚胎干細胞的臨床應用
胚胎干細胞具有良好的自我更新功能，在給予合適的信號誘導或在適當?shù)耐饨鐥l件下，它可以分化成構建人體的不同細胞，用這類細胞分化成的特定器官進行移植時，排除了免疫排斥過程。所以說，胚胎干細胞作為一種“種子細胞”一定會在臨床應用中有重要的應用，目前，應用最多最成熟的還是自體干細胞移植。
有了自體干細胞移植，在病床上躺了三個月的35歲的李先生又重新站了起來。今年上半年，李先生因交通事故，造成第四、第五胸椎粉碎性骨折，神經(jīng)中樞受損，導致雙側以下失去感覺，大小便失禁，肌肉萎縮，下肢癱瘓。檢查表明脊髓呈橫貫性損害，醫(yī)生決定為李先生進行自體骨髓干細胞移植。手術一月后患者的身體感覺平面已經(jīng)恢復到了膝關節(jié)，三個月后下肢肢體觸覺全部恢復，在攙扶下可站立10多分鐘，并能借助輪椅自理生活。
3.1用于治療遺傳病、癌癥等疾病
癌癥、遺傳病是人類目前最嚴重的醫(yī)學難題，發(fā)生這些疾病是因為細胞在轉化和分化的過程中出現(xiàn)異常。胚胎干細胞技術的出現(xiàn)為弄清細胞分化、發(fā)育過程，更深刻的了解細胞分化的奧秘提供了方法，為治療上述疾病提供了嶄新的手段和可能性?？茖W家已利用胚胎干細胞制造出許多小鼠的疾病模型，并使人的致病基因在小鼠體內(nèi)表達，為下一步治療人類疾病奠定了堅實的基礎。美國國家神經(jīng)病研究所分子學實驗室用小鼠胚胎干細胞誘導神經(jīng)上皮細胞，植入腦內(nèi)得到大量的小突狀細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，設想可用來治療多發(fā)性硬化癥。
3.2用于器官組織移植
作為一種被稱之為種子細胞的胚胎干細胞，為臨床的組織，器官移植提供大量材料。胚胎干細胞經(jīng)過免疫排斥基因剔除后，再定向誘導終末器官以避免不同個體間的移植排斥。這樣就可能解決一直困擾著免疫學界及醫(yī)學界的同種異型個體間的移植排斥難題。美國ACT公司將人皮膚細胞核移植到去除所有遺傳信息的牛卵母細胞中，培育出具全能性的胚胎干細胞。如果能將其成功地應用于臨床，將來許多疑難疾病都將得到根治，對其他若干疾病也有理想的治療效果。
3.3用于新藥研制和開發(fā)
應用胚胎干細胞研究可以大大改變研發(fā)藥品及其安全性檢驗。因為從理論上講胚胎干細胞可以在體外培養(yǎng)出人體的210種不同類型的細胞。故可以對不同藥物進行不同細胞類型的細胞水平的致畸形實驗和藥物篩選，使藥品研制過程更趨合理有效并避免消耗大量實驗動物。如應用胚胎干細胞培養(yǎng)成大量心肌細胞，將有助于心臟病藥物的開發(fā)等。此外，胚胎干細胞還將用于出生缺陷、不孕、流產(chǎn)的控制與檢測等方面。
四、結語
展望本世紀，生物醫(yī)學工程將是一個被高度發(fā)展的世紀，現(xiàn)在人們意識不到的許多事件都將會出現(xiàn)在人們的面前，如生物經(jīng)濟將取代目前的網(wǎng)絡經(jīng)濟。胚胎干細胞技術的應用價值不可估量，目前，其已成為了各國研究焦點之一。不過，從胚胎干細胞研究到實際臨床應用之間還會有很長的一段路要走。
胚胎干細胞研究不是一個潮頭，它將是一個巨大的推動力，推動著生物醫(yī)學深刻革命，給人類帶來更多的福音!到那時，如人們的某組織器官失靈了，完全可以像更換機器零件那樣，用自身的成體干細胞定向誘導分化形成的組織器官替代失靈器官，而不擔心供體不足的問題，更不用擔驚受怕移植排斥的問題。
參考文獻
近期，印第安納大學與普渡大學印第安納波利斯聯(lián)合分校的研究人員開發(fā)了一種機器學習算法，可以90%預測急性骨髓性白血?。ˋML）的復發(fā)，以及100%準確預測緩解，當患者在初診時，白血病細胞為1012，經(jīng)過導入療法的化學治療以后，白血病細胞減少到大約109以下時，就不能再從血液和骨髓中發(fā)現(xiàn)白血病細胞，這時候，病人即可以達到完全緩解的程度。這項小型研究凸顯了機器學習具備取代傳統(tǒng)診斷方法的潛力，研究者使用的是來自AML患者的骨髓細胞、病史數(shù)據(jù)以及其他健康個體的信息。
傳統(tǒng)診斷方式主要是手動分析來自流式細胞術（流式細胞術是對懸液中的單細胞或其他生物粒子，通過檢測標記的熒光信號，實現(xiàn)高速、逐一的細胞定量分析和分選的技術）的數(shù)據(jù)，而機器學習方法體現(xiàn)了它的高準確率和及時性。
普渡大學生物科學中心計算生物學研究助理教授Bindley Bartek Rajwa解釋，他的計算系統(tǒng)采用流式細胞術的數(shù)據(jù)作為輸入。流式細胞術是一種廣泛使用的技術，可以快速地提供樣本中單個細胞的特性，如血液或骨髓細胞。
Rajwa是該研究的第一作者，該論文已經(jīng)被IEEE 生物醫(yī)學工程學期刊收錄。
“魍車牧魘較赴術的結果是由受過高度培訓的人類專家評估，而不是機器學習算法，”他補充說，“但是計算機通常比人類更擅長從復雜數(shù)據(jù)中提取知識?！?/p>
斯坦福大學醫(yī)學院教授和遺傳學教授Michael Snyder博士，同意計算機在復雜癌癥病例診斷中是關鍵的輔助工具，也許最終會取代人類醫(yī)生。
在8月份的時候，他使用機器學習來區(qū)分不同類型的肺癌，他認為病理學的觀點非常主觀，“兩個高度熟練的病理學家評估同一張幻燈片時，只有60%的部分是共同認可的。使用機器學習的方法，可以用復雜、定量的測量結果來取代主觀性，我們認為很有希望改善患者的診斷結果。
機器學習正在迅速地成為許多疾病類別預測分析和診斷的流行工具，包括膿毒癥、創(chuàng)傷護理、心臟病、人群健康管理、視力保健和精神衛(wèi)生保健。
2015年，來自哥倫比亞大學，布宜諾斯艾利斯大學和IBM計算生物學中心的一項研究也使用機器學習實現(xiàn)準確無誤的預測診斷記錄，他們使用自然語言處理技術來標記可能進入精神病發(fā)作的心理健康患者。
隨著開發(fā)人員和研究人員改進他們的機器學習方法，以及供應商更多工具，從事高級分析的機構可以訪問龐大的計算能力，診斷準確率會普遍得到顯著提升。
印第安納大學與普渡大學印第安納波利斯聯(lián)合分校的病毒進展研究的高級作者、計算機副教授Murat Dundar表示，教會計算機識別AML是非常簡單的，一旦你開發(fā)了一個強大的魯棒算法，能將以前的工作提升到接近100%的準確率。
“有挑戰(zhàn)性的是如何超越確診AML工作本身。我們要讓計算機準確地預測AML患者的疾病變化方向，從新的數(shù)據(jù)中理解并預測未知走向，知道哪些新的AML患者將進入緩解狀態(tài)，哪些會進入復發(fā)狀態(tài)。
【關鍵詞】 脈搏波 模型 理論 脈診客觀化 中西醫(yī)結合
Abstract: Pulse wave， a research focus in both traditional Chinese medicine and Western medicine， which contains a wealth of human physiological and pathological information， has always been the concern of medical practitioners. On the basis of the review on the development of the pulse wave theory and its applications， the existing problems in this field are discussed in this paper. On the basis of the status quo of pulse wave information extraction methods and the utilization of pulse wave in traditional Chinese and Western medicine， a more indepth study on pulse wave is proposed to make it a bridge connecting traditional Chinese medicine with Western medicine.
Keywords: pulse wave; models， theoretical; objectifying pulsetaking; integrative traditional Chinese and Western medicine
當心臟周期性地收縮和舒張時，左心室射入主動脈的血流沖擊主動脈瓣和血管壁，產(chǎn)生的振動將以波的形式自主動脈根部發(fā)出，沿動脈樹向外周動脈傳播，此波稱為向前波。當向前波受到動脈分支和外周動脈等因素的作用時，產(chǎn)生與之方向相反的反射波。反射波沿動脈樹向心臟方向傳播，與向前波疊加后形成具有不同波形特征的脈搏波。脈搏波的傳播過程不僅受到心臟本身的影響，還受到沿途動脈和周圍組織器官狀況的影響，使脈搏波蘊藏著豐富的人體生理和病理信息。另外，由于脈搏波的檢測不需要復雜而昂貴的儀器，操作簡便，而且無創(chuàng)，因此關于脈搏波深入細致的研究，歷來都受到中外醫(yī)學界的重視。
1 脈搏波理論發(fā)展
對脈搏波的理論研究，國外學者做了大量的工作，從18世紀初開始至今，其研究歷史已長達幾個世紀。而國內(nèi)學者對脈搏波理論研究則始于解放后。脈搏波理論研究大致經(jīng)歷了從理論描述到模型分析以及線性化理論到非線性化理論的發(fā)展過程［14］。見表1。表1 脈搏波理論發(fā)展歷程
發(fā)展階段分析模型及理論研究者理論描述首次發(fā)現(xiàn)和認識到血液循環(huán)現(xiàn)象Harvey W (17世紀初)首先論證了動脈彈性腔的意義Newton I (1700年)線性化理論提出Windkessel模型（彈性腔模型）Hale S (1733年)發(fā)表了理想流體的彈性管內(nèi)波傳播速度公式Young T (1808年)提出血管阻力模型，解釋了動脈中平均血壓下降的原因Poiseuille JLM (1840年)發(fā)現(xiàn)主動脈和外周動脈壓力波波形的差異Mahomed F (1872年)發(fā)表計算脈搏波傳播速度的楊莫恩斯公式Moens AI和Korteweg DJ (1878年)建立了相當于動脈系集中參數(shù)模型的風箱理論（彈性腔模型）Frank O (1899年)提出第一個血流脈搏波傳播的分析模型Morgan GW和Kiely JP (1954年)［5］提出線性分布參數(shù)模型（Womersley理論）Womersley JR (1957年)［6］提出雙彈性腔模型Goldwyn R和Watt T (1967年)［7］提出一個完整的線性化脈搏波模型Atabek HB (1968年)［8］對心血管彈性腔理論作了較為深入的研究柳兆榮（1980年）［9］非線性理論提出非線性分布參數(shù)模型，闡明動脈脈搏波傳播的非線性特性Euler L (1755年)提出多項式血管壁應力應變表達式Vaishnav RN等 (1972年)［10］提出一個包含血管和外周組織運動的非線性脈搏波傳播理論伍時桂等（1986年）［11］提出大血管中非線性壓力波滿足的孤波方程Sigeo Y (1987年)［12］首次在心臟和血管動態(tài)耦合的基礎上，研究了人體動脈中壓力和流量脈搏波的傳播王英曉等（1998年）［13］建立了非線性血流脈搏波在動脈內(nèi)傳播的理論模型謝官模等（2001年）［14］
2 脈搏波分析方法與應用
目前，對脈搏波的分析主要是比較正常和病理狀態(tài)下，脈搏波波形和傳播速度的不同，或者是提取時域或頻域特征參數(shù)來加以分析研究。主要分析方法包括時域分析法、頻域分析法、時頻聯(lián)合分析法、數(shù)學建模分析法和脈搏波傳播速度分析法等。
2.1 時域分析法 時域分析法是指在時域脈搏波圖上分析波動信號的動態(tài)特征，通過對主波、重搏前波和重搏波的高度、比值、時值、夾角和面積值等進行參量分析，找出某些特征與人體生理病理變化的內(nèi)在聯(lián)系。時域分析法是目前最常用的脈搏波分析方法［15］，主要包括直觀形態(tài)法和波圖面積法等。
直觀形態(tài)法是直接通過脈搏波波圖的形態(tài)分析，在時域波圖中提取特征信息，如波圖的波、峽的高度、特征點、相應時值等參量，從而分析脈搏波蘊含的生理病理信息。如Millasseau等［16］用主波高度與延遲時間（主波與重搏波之間的時間間隔）的比值作為大動脈硬化指數(shù)，研究了隨年齡增長引起的大動脈硬化。
脈圖面積法是以脈搏波波圖面積的變化為基礎的脈搏波形特征量K值提取的一種方法［17］，能較好地反映人體心血管系統(tǒng)中血管外周阻力、血管壁彈性和血液黏度等生理因素。后來，又將K分解成K1和K2，綜合K、K1和K2三個參數(shù)，結合血壓和心率能夠較準確地得到心輸出量。同時，也解決了由不同生理狀況卻得到同一K值的問題，使脈圖面積法在臨床上有了更好的應用［18］。
2.2 頻域分析法 頻域分析法是近代物理學、工程力學中常用的一種對周期性波動信息做數(shù)值分析的方法。此法通過離散快速傅里葉變換，將時域的脈搏波信號變換到頻域，從脈搏波頻譜中提取與人體生理病理相應的信息，主要觀察振幅、相位隨頻率的變化，找出信號在時域中不太明顯而在頻域中比較明顯的特征。具體方法包括功率譜分析和倒譜分析等。
功率譜分析是指利用廣義平穩(wěn)隨機過程的N個樣本數(shù)據(jù)估計該過程的功率譜密度，也稱為譜分析。對脈搏波信號進行功率譜分析的算法通常采用經(jīng)典的快速傅立葉變換（fast Fourier transform， FFT），主要是把時域的脈搏波信號用FFT轉換成頻譜圖，再通過比較頻譜圖上不同頻率的特征峰來分析脈搏波。此法在脈搏波信號分析中使用較早［19，20］，在當前的許多研究中也經(jīng)常使用［21］。
倒譜分析是對頻譜取對數(shù)后，進行傅立葉變換。它將頻域內(nèi)的周期成分轉化為倒譜上單根線譜及其倒譜波，測得脈搏周期較為準確。如宋建勤等［22］運用倒譜理論討論了正常心律和非正常心律受檢者的脈搏信號在倒譜域中的特征表現(xiàn)，并通過對286例脈搏信號的倒譜分析，發(fā)現(xiàn)病理與正常心律脈搏信號的倒譜特征差異有統(tǒng)計學意義。
2.3 時頻聯(lián)合分析法 時頻聯(lián)合分析法是把一維信號或系統(tǒng)表示成一個時間和頻率的二維函數(shù)，時頻平面能描述出各個時刻的譜成分。常用的時頻表示方法有短時傅立葉變換和小波變換等。
短時傅立葉變換法是將信號劃分成許多小的時間間隔，用傅立葉變換分析每一個時間間隔，以便確定在此時間間隔存在的頻率，這些頻譜的總體表示頻譜在時間上如何變化［23］。它依賴于被分析信號的線性特性，即信號的頻譜與在數(shù)據(jù)中提供正弦成分的幅度成線性比例。其最主要的優(yōu)點是容易實現(xiàn)，計算簡潔有效。
利用小波變換可在信號的不同部位得到最佳時域分辨率和頻域分辨率，具有可變的時間和頻率分辨率，把傅立葉變換中的正弦基函數(shù)修改成整個時頻平面的基函數(shù)，最終達到高頻處時間細分和平低頻處頻率細分，自動適應時頻信號分析的要求，從而可聚焦到信號的任意細節(jié)。小波變換這種獨特的能力使它成為分析脈搏波這種非平穩(wěn)信號的有利工具，可以實現(xiàn)對脈搏波信號同時進行時域、頻域特征值的提取和分析［24］。
2.4 數(shù)學建模分析法 數(shù)學建模分析法是指利用模擬電路、流體力學和生物力學等方法，結合脈搏波傳播的理論特征和脈搏波與心血管系統(tǒng)的聯(lián)系，建立相應的脈搏波分析數(shù)學模型，從而在計算機上仿真脈搏波，系統(tǒng)地分析其特征參數(shù)和生理病理信息。具體方法包括力學建模法、電路模擬建模法和系統(tǒng)仿真建模法等。
力學建模法是指根據(jù)生物力學和血液動力學原理建立脈搏波在動脈管中傳播的線性和非線性模型，可以在一定意義上反映脈搏波的傳播規(guī)律。力學建模主要針對理論研究，而且大部分都是心血管系統(tǒng)的局部建模，因此在脈搏波理論的發(fā)展過程中具有重要的意義（見表1），而很難應用于臨床研究。
電路模擬建模法是為了便于計算和分析力學方程，利用力電之間的等效關系將力學模型在一定的條件下化為“電路模型”來求解和分析動脈系統(tǒng)。具體把血流比擬為電流，血壓比擬為電壓，血容量比擬為電量，血流黏滯阻力比擬為電阻，血管順應性比擬為電容，血液流動慣性比擬為電感等，可建立心臟模擬電路模型等心血管系統(tǒng)模型［25］。具體根據(jù)研究目的不同，建立的不同形式的模型，其結構也可以差別很大。
系統(tǒng)仿真建模法是利用系統(tǒng)分析和數(shù)字信號處理研究生理系統(tǒng)的一種新方法， 主要是通過系統(tǒng)各部分的分析整合，建立系統(tǒng)整體的仿真模型。清華大學白凈教授［26］在美國德勒克塞爾大學Jaron教授建立的仿真模型基礎上，增加了左心房和肺循環(huán)等部分，并擴充和建立了人體上肢模型，其仿真實驗結果與臨床試驗結果基本吻合。
除上述建模方法外，國內(nèi)還有學者用高斯函數(shù)來仿真脈搏波。一個高斯函數(shù)可以構建一個鐘形波，因此，一個周期的橈動脈脈搏波可以用3個高斯函數(shù)來合成，分別對應主波、重搏波和重搏前波［27］。通過這種方法建立的仿真模型可以提取若干脈搏波特征參數(shù)，用于區(qū)別正常和病理狀況下的脈搏波。
2.5 脈搏波傳播速度分析法 脈搏波傳播速度（pulse wave velocity， PWV）是指脈搏波由動脈的一特定位置沿管壁傳播至另一特定位置的速率。動脈血管在年齡和各種致病因素等的作用下導致動脈僵硬度增加，從而增加沿動脈樹傳播的PWV。PWV是通過測量兩個記錄部位的距離和脈搏波傳播時間求得，目前臨床上通常采用記錄的部位有頸動脈股動脈、頸動脈肱動脈、頸動脈橈動脈以及肱動脈踝動脈等。PWV已被認為是表征血管硬化程度的金標準，可作為預測心血管疾病發(fā)生率和死亡率的重要依據(jù)［28］。近些年來，國外對脈搏波的臨床應用研究大部分都集中在PWV上，主要用來預測和判斷高血壓［29］、糖尿?。?0］和晚期腎衰竭［31］等疾病患者的心血管狀況。
3 脈搏波與中醫(yī)脈診
對脈搏波的研究最早可追溯到中國古代的中醫(yī)脈診。在中國傳統(tǒng)醫(yī)學中，脈診具有十分重要的地位，自古就有“切之以九臟之動，惟妙在脈，不可不察”之說，其價值已被2 600多年的中醫(yī)臨床實踐所證實。
3.1 脈診理論 現(xiàn)有有關脈診的最早記載是公元前3世紀前后出現(xiàn)的《內(nèi)經(jīng)》；到公元3世紀晉代的王叔和，著有《脈經(jīng)》十卷，成為當時脈學研究的集大成者，他提出“獨取寸口”的診脈方法，對脈學的發(fā)展起了重要的作用；明代李時珍著有《瀕湖脈學》一書，以歌訣的形式來描述脈法，使脈學得到普及和發(fā)展。脈診理論經(jīng)歷代醫(yī)學家的反復臨床實踐與研究，已經(jīng)發(fā)展成為一門獨具特色的診斷科學——“中醫(yī)脈診學”。它是中醫(yī)“整體觀念”和“辨證論治”基本思想的體現(xiàn)和應用，也是中醫(yī)理論體系中不可缺少的重要組成部分。
3.2 脈診客觀化研究 脈診理論有著悠久的歷史，對中華民族的世代繁衍和發(fā)展做出了巨大的貢獻，其內(nèi)容之博大精深已為世人所公認。但由于中醫(yī)脈診具有極大的個人主觀臆斷性，所謂“脈理精微，其體難辨”；“在心易了，指下難明”。脈象的概念模糊、籠統(tǒng)，難以掌握，長期影響著脈診的現(xiàn)代化發(fā)展。因此，自解放后國內(nèi)學者就掀起了脈診客觀化研究的熱潮，主要是針對脈象形成機制、典型脈圖的識別分類和脈圖的客觀描記（脈診信息采集裝置的研制）等研究。
對脈象的研究除借鑒上述幾種脈搏波分析方法外，還有學者提出多因素脈圖識脈法［32］、脈象速率法［33］、句法模式識別法［34］、模糊聚類方法［35］、希爾伯特黃變換（HilbertHuang transform， HHT）法［36］、盲解卷法［37］和人工神經(jīng)網(wǎng)絡法［38］等。隨著大量現(xiàn)代工程和信號分析方法的引入，脈診客觀化研究正向著多元化的方向發(fā)展。但目前大部分的研究都集中在典型脈圖的解析上，僅有關此方面的研究專著就不下十幾部。
傳感器是脈診信息采集裝置研制的最關鍵部分，主要可分為壓力式和光電式等接觸性傳感器，以及傳聲器和超聲多普勒技術等非接觸式傳感器。由于非接觸性傳感器不符合中醫(yī)指壓切脈的特點，目前主要還是以接觸式傳感器開發(fā)為主。脈診信息采集傳感器的研制經(jīng)過了從單探頭到雙探頭，再到三探頭的發(fā)展歷程，逐漸模仿中醫(yī)同步取三部脈象的特征。為了把脈象圖和指壓指感趨勢圖結合起來，車新生等［39］開發(fā)了三維脈象圖采集模塊，并用VB應用程序構建了三維坐標系作為顯示平臺，從而得到了立體化的脈象圖，使脈象特征表達更明顯，與脈診理論中的脈象描述更為貼切。由于脈診信息的采集是后期信號分析的關鍵前提，很多學者都在探討性能更加優(yōu)良的傳感器，隨之而開發(fā)出的脈象儀和脈診儀等智能化脈象分析設備也是品種繁多，功能各異，為脈診客觀化研究提供了良好的硬件基礎。
4 問題討論與前景展望
脈搏波的現(xiàn)代研究作為中醫(yī)和西醫(yī)共同的研究熱點，吸引了國內(nèi)外越來越多學者的參與。其理論研究經(jīng)歷了從線性化理論到非線性化理論，局部分析到整體分析的發(fā)展過程。而應用研究也經(jīng)歷了從經(jīng)驗傳授到客觀描述，簡單波圖分析到復雜頻譜分析和系統(tǒng)建模研究的過程。以生物醫(yī)學為基礎，結合物理學、工程學、數(shù)學和計算機科學的技術和方法，大量的信號處理算法被應用到脈搏波的分析和研究中來，使脈搏波研究成為一個多學科交融的領域。
但是從研究現(xiàn)狀來看，脈搏波研究主要存在以下幾點不足：只重視純理論研究的深入而無法應用于臨床，或是發(fā)現(xiàn)臨床應用價值而不重視從理論上進行驗證，使脈搏波的理論與應用研究脫節(jié)；分析使用的算法雖然很多，但每種算法都有局限性，脈搏波研究缺乏一種通用的算法或系統(tǒng)的研究體系；多數(shù)研究方法都是提取脈搏波的特征參數(shù)作為分析的依據(jù)，有限幾個特征參數(shù)并不能完整地反映脈搏波的全部信息，而且缺乏對特征參數(shù)之間聯(lián)系的研究，難以得出很有價值的研究結果；時域分析等方法只重視單個周期的波圖研究，雖然操作簡單、直觀，容易為臨床醫(yī)生所接受，但誤差較大，也無法體現(xiàn)脈搏波的動態(tài)變化特征；單從數(shù)學角度建立的模型，在應用上比較方便靈活，但缺乏醫(yī)學上的說服力；而從生理學和力學角度建立的模型能夠很好地反映脈搏波的生理病理特征，但過于龐大和復雜，限制了模型的應用。
這些不足很大程度上制約了脈搏波在臨床中的應用，PWV研究卻是個例外。PWV只是脈搏波復雜信息中的一部分，但PWV研究是眾多脈搏波研究工作中最成功的例子，通過比較成熟的理論研究和臨床試驗驗證，PWV已經(jīng)成為心血管系統(tǒng)疾病研究中的一個重要標準。所以，脈搏波研究最重要的一點就是，將廣泛的臨床應用研究與深入的理論研究緊密結合。
相比較而言，西醫(yī)更重視脈搏波的理論研究，西方對脈搏波產(chǎn)生和傳播機制的研究已經(jīng)長達幾個世紀，研究手段已經(jīng)比較成熟，理論分析也比較深入。但是，西醫(yī)不像中醫(yī)這樣有獨特的脈診理論作指導，脈搏波的臨床應用只限于心血管系統(tǒng)疾病的診斷和分析，研究對象大多集中在脈搏波傳播速度分析及其測量和分析手段的優(yōu)化，對脈搏波信息的利用有很大的局限性。而中醫(yī)比較重視脈搏波的臨床應用研究，但由于缺乏系統(tǒng)深入的理論研究，中醫(yī)無法客觀地解釋脈診的科學內(nèi)涵。
因此，如果能將西醫(yī)的理論研究和中醫(yī)的應用研究很好地結合起來，取長補短，那么脈搏波作為中醫(yī)和西醫(yī)都很關注的研究熱點，很有希望成為溝通二者的橋梁。而且一些學者已經(jīng)認識到，脈搏波技術是一個“省錢”的生物醫(yī)學工程，可以提供一個簡單、快捷、安全、有效和省錢的心血管無創(chuàng)診斷方法［3］。特別是近些年來，為了發(fā)展無創(chuàng)傷診斷技術和降低醫(yī)療費用，美、英、日、韓和加拿大等國的學者對人體脈搏信息和中醫(yī)脈診理論的研究也發(fā)生了濃厚的興趣，這已成為發(fā)展無創(chuàng)傷診斷技術的前沿課題之一。隨著脈搏波理論研究的不斷深入，以及現(xiàn)代生物醫(yī)學、電子與信息學、工程學和計算機學等應用科學的迅猛發(fā)展，脈搏波研究必將在中西醫(yī)結合領域中發(fā)揮越來越重要的作用。
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