發(fā)布時(shí)間：2023-06-05 15:19:59
序言：寫作是分享個(gè)人見解和探索未知領(lǐng)域的橋梁，我們?yōu)槟x了8篇的臨床藥理學(xué)綜述樣本，期待這些樣本能夠?yàn)槟峁┴S富的參考和啟發(fā)，請(qǐng)盡情閱讀。
【關(guān)鍵詞】 血清藥理學(xué)；中藥制劑；療效
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.691 文章編號(hào)：1004-7484（2012）-08-2973-01
目前，臨床使用的中藥制劑多為復(fù)方制劑。而中藥的復(fù)方制劑是由很多味中藥組成，這些不同味的中藥有的需經(jīng)過炮制處理，在制劑過程中需要經(jīng)過一系列的煎煮、提取、提純等制備過程再給予患者進(jìn)行服用，所以會(huì)產(chǎn)生十分復(fù)雜的化學(xué)變化，并且其有效成分有的是直接由藥物本身的化學(xué)成分直接發(fā)揮出治療作用，更多的有效成分則需要通過在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝的作用才能發(fā)揮出其藥效作用，還有一些時(shí)候是需經(jīng)第二信使起間接的藥效作用[1，2]。因此，直接提取中藥制劑中的化學(xué)成分進(jìn)行體外藥理實(shí)驗(yàn)往往無法準(zhǔn)確并客觀地反應(yīng)藥物在體內(nèi)產(chǎn)生的實(shí)際效應(yīng)[3]。而血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)恰恰解決了這一難題。其通過事先建立動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，給予動(dòng)物服藥，然后采集其的血清作為實(shí)驗(yàn)源，進(jìn)行體外相關(guān)的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)及觀察。本文就血清藥理學(xué)如何通過其實(shí)驗(yàn)方法在提高中藥制劑的療效方面進(jìn)行討論，現(xiàn)綜述如下：
1 中藥制劑的療效與血清藥理學(xué)關(guān)系
1.1 血清藥理學(xué)與中藥藥理學(xué)的區(qū)別 血清藥理學(xué)不同于普通的藥理學(xué)，普通的藥理學(xué)主要是研究根據(jù)藥物本身的化學(xué)成分與機(jī)體間互相產(chǎn)生的作用及作用機(jī)制的一門學(xué)科。研究的前提是單純的忽略藥物化學(xué)成分的任何變化，總體觀測(cè)對(duì)人體所起到的治療作用。有學(xué)者提出應(yīng)用血清藥理學(xué)研究中藥制劑的療效很準(zhǔn)確，更客觀[3]。因?yàn)檠逅幚韺W(xué)能夠客觀的探究藥物進(jìn)入人體內(nèi)產(chǎn)生的化學(xué)變化，還原藥物進(jìn)入體內(nèi)的一系列反應(yīng)（柯瑋、朱建華在檢測(cè)烏骨藤時(shí)比對(duì)總結(jié)其優(yōu)勢(shì)[1]）。血清藥理學(xué)的試驗(yàn)方法是給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物服用研究的藥物，選取不同的時(shí)間進(jìn)行采血，通過血清檢測(cè)得以更為細(xì)致的研究結(jié)果。血清藥理學(xué)的發(fā)展擴(kuò)展了中藥藥理研究新方法，實(shí)現(xiàn)了從細(xì)胞角度研究中藥療效的新途徑。例如侯小萍，康永等人在研究中藥的復(fù)方制劑時(shí)先利用藥理學(xué)將每味中藥的有效成分進(jìn)行研究，在探究實(shí)際起作用成分時(shí)就選擇了血清藥理學(xué)，從而將中藥的有效作用成分分離出來[3]。
1.2 血清藥理學(xué)利于提高中藥制劑療效 中藥制劑在我國的發(fā)展已有悠長的歷史，但針對(duì)于中藥療效的藥理研究卻一直是半模糊的狀態(tài)[1]。有資料對(duì)我國中藥藥理研究目的進(jìn)行了總結(jié)：制備出精制的中藥制劑、尋找中藥中的有效部位或有效成分、降低藥物毒副作用及提高臨床療效等作用為對(duì)象[4]。有學(xué)者提出，只有建立血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，才能有效完成上述中藥制劑研發(fā)目的[4]。主要體現(xiàn)在：可以通過體外的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步對(duì)藥物的有效成分及其療效進(jìn)行驗(yàn)證與評(píng)價(jià)，選取含有藥物有效成分的血清或是有效藥物的血清進(jìn)行初步的實(shí)驗(yàn)篩選（程珠爐等在實(shí)驗(yàn)中采取的方法[5]）；可有助于快速尋找并鑒定出藥物中的有效成分及其有效部位（程珠爐，洪浩等在研究中準(zhǔn)確的鑒定出了蛇床子的有效作用成分—蛇床子素[5]）；血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)軐?duì)比及篩選出合理的藥物制劑工藝。
1.3 血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法對(duì)于研發(fā)鑒定抗腫瘤中藥制劑療效的應(yīng)用 在研發(fā)中應(yīng)用廣泛的離體實(shí)驗(yàn)是公認(rèn)的有效開發(fā)、研究抗腫瘤中藥藥物有效成分的作用機(jī)理的重要方法之一。但柯瑋、朱建華在檢測(cè)烏骨藤[1]時(shí)采用這種方法卻發(fā)現(xiàn)其有很大的不足：難以發(fā)現(xiàn)各種配伍的中藥的血清中的有效藥物成分及其定量分析、檢測(cè)。這也是我國針對(duì)抗腫瘤的復(fù)方中藥制劑的開發(fā)研究中一直未有突破性進(jìn)展的主要原因之一。程珠爐等在研究蛇床子的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[5]，采取血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法能有效地研發(fā)抗腫瘤的復(fù)方制劑。其研究層面廣泛，主要有抑制腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化、阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖、阻斷細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、干擾端粒酶活性的調(diào)控等[5]。
1.4 血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法對(duì)于協(xié)助神經(jīng)藥理學(xué)及反映其藥效的應(yīng)用 神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物的藥理作用機(jī)制研究中需要有大量的體外模型，通過各種模型進(jìn)行快速及高效地有效治療疾病的藥物篩選。蒙一純等在研究茯神的藥效時(shí)顯示，合理運(yùn)用血清藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法，能在結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)疾病的體外模型的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步協(xié)助分析茯神治療失眠、健忘、心虛悸驚的作用機(jī)理，進(jìn)行中藥藥效的有效反映。
2 血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法與中藥制劑的療效評(píng)價(jià)的關(guān)系
血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法最為突出的作用是對(duì)于中藥制劑的療效評(píng)價(jià)。由于其特殊的實(shí)驗(yàn)方法學(xué)，能發(fā)揮其針對(duì)中藥制劑成分有效性分析的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。蒙一純等[4]學(xué)者應(yīng)用血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研制滴囊制劑時(shí)發(fā)現(xiàn)根據(jù)方法學(xué)中的要求，能協(xié)助解決中藥復(fù)方制劑中無法直接采用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證藥效的難點(diǎn)，有機(jī)地將中醫(yī)藥研究通過此方法直接結(jié)合實(shí)驗(yàn)及分子生物學(xué)的技術(shù)，對(duì)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展起積極的推動(dòng)作用；程珠爐，洪浩等[3]在研究中準(zhǔn)確的鑒定出了蛇床子的有效作用成分—蛇床子素提出血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)芤栽瓘?fù)方的粗提物作為參照物，同步進(jìn)行分析對(duì)比含有藥物成分的血清的藥效作用機(jī)制和藥動(dòng)學(xué)作用機(jī)制，從中尋找并發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方制劑中主要發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，為驗(yàn)證并總結(jié)出中藥復(fù)方制劑的藥理作用規(guī)律提供科學(xué)的依據(jù)及新思路[5]。
3 討論
血清藥理學(xué)是一門獨(dú)特的科學(xué)，能有機(jī)結(jié)合與血清藥化學(xué)、中藥分析化學(xué)、中藥藥動(dòng)學(xué)等學(xué)科的內(nèi)容，特別是經(jīng)常會(huì)與中藥證治藥動(dòng)學(xué)、中藥血清藥動(dòng)學(xué)、中藥胃腸藥動(dòng)學(xué)等學(xué)科理論結(jié)合研究分析，血清藥理學(xué)對(duì)于更快的找到提高中藥制劑療效的方法和途徑是有重要意義的。以后血清藥理學(xué)在針對(duì)中藥復(fù)方制劑方面的研究上會(huì)起到越來越重要的作用。雖然目前對(duì)中藥復(fù)方制劑的血清藥理實(shí)驗(yàn)還是起步階段，但我相信血清藥理學(xué)的優(yōu)勢(shì)是顯而易見的，通過更多、更細(xì)致的研究勢(shì)必會(huì)使血清藥理學(xué)在提高中藥制劑的療效方面起到更為重要的地位。血清藥理實(shí)驗(yàn)法這種對(duì)于內(nèi)含藥物成分的血清進(jìn)行血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)的方法因?yàn)槟苤苯佑行У貙?duì)藥物在體內(nèi)環(huán)境發(fā)揮藥效后產(chǎn)生相關(guān)的效應(yīng)的真實(shí)過程作出集中的反應(yīng)，具有科學(xué)及真實(shí)地理論支持，從細(xì)胞學(xué)的水平上進(jìn)行中藥藥理作用機(jī)制的分析，也會(huì)逐漸具有重要的臨床意義。
參考文獻(xiàn)
[1] 韓林，賈波，石含秀，等.中藥血清藥理學(xué)研究方法探討與思考[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，19（5）：319-321.
[2] 孟李，王寧生.含藥血清的制備方法研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2005 ，10（5）：290-292.
[3] 程珠爐，洪浩.中藥血清藥理學(xué)研究方法幾點(diǎn)思考[J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，20（2）：53-55.
關(guān)鍵詞：右美托咪定；圍術(shù)期；鎮(zhèn)痛；鎮(zhèn)靜
1藥理學(xué)特性
1.1 DEX 是一種高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，為咪唑類衍生物。受體選擇性α2∶α1=1620∶1，α2腎上腺受體主要分布在交感神經(jīng)末梢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腎上腺神經(jīng)元中，被刺激后可抑制去甲腎上腺素的釋放，表現(xiàn)為血中兒茶酚胺濃度降低。
1.2 α2腎上腺受體有3種亞型（α2α，α2β，α2C）這些受體亞型分布廣泛，并各自發(fā)揮其獨(dú)特作用。目前認(rèn)為α2α受體亞型介導(dǎo)了非選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑的鎮(zhèn)靜遺忘和鎮(zhèn)痛作用及抗交感神經(jīng)作用。α2C受體亞型介導(dǎo)了其激動(dòng)劑的抗焦慮作用，α2β受體亞型與其激動(dòng)劑結(jié)合后可產(chǎn)生短暫的血壓升高反應(yīng)[1]。DEX作為新型高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，臨床具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用。
1.3作用部位在脊髓水平通過作用于脊髓突觸前和突觸后膜α2腎上腺素受體，抑制腎上腺素的釋放，并使細(xì)胞超級(jí)化，抑制疼痛信號(hào)向腦的傳導(dǎo)，增加脊髓神經(jīng)元αch釋放，NO合成、釋放增多參與鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié)。于脊髓上水平作用于藍(lán)斑核內(nèi)的α2受體抑制交感活動(dòng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗交感、類似自然睡眠的鎮(zhèn)靜。DEX靜脈注射后，半衰期約為6 min；終末清除半衰期約為2 h；在肝臟代謝，尿及糞便清除。
2圍術(shù)期應(yīng)用
2.1術(shù)前用藥 研究表明：術(shù)前肌內(nèi)注射DEX 1 ug/kg，鎮(zhèn)靜及抗焦慮效果與0.08 mg/kg咪唑安定相當(dāng)。麻醉誘導(dǎo)前肌內(nèi)注射2.5 ug/kg的DEX可以穩(wěn)定圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)，降低心肌缺血和心肌梗塞的發(fā)生 ，可以抑制氣管插管時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，減輕手術(shù)創(chuàng)傷所致的全身炎性反應(yīng)，且術(shù)后無痛時(shí)間延長，可作為術(shù)前用藥。
2.2在區(qū)域麻醉中的應(yīng)用 硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑：引起神經(jīng)細(xì)胞膜超極化，能明顯縮短運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯的起效時(shí)間，并延長運(yùn)動(dòng)與感覺神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間的作用。
2.3麻醉誘導(dǎo)和維持 目前DEX 用于全身麻醉的推薦劑量為負(fù)荷劑量不超過1ug/kg，在10 min內(nèi)緩慢注射完畢，維持劑量為0.1～0.7 ug/kg/h。DEX 可減輕氣管插管及拔管時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)， 維持血流動(dòng)力學(xué)的平穩(wěn)。研究證明[2-3]，DEX可以減少吸入和靜脈麻醉劑和阿片類藥物的用量，可減少七氟烷的用量達(dá)17%，也可以降低靜脈麻醉劑，包括硫噴妥鈉、依托咪酯、丙泊酚等的用量。DEX使芬太尼的用量從68 μg/kg降至40 μg/kg，且明顯降低心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)。作為全身麻醉輔助藥，DEX可大大減少全身用量，減輕抗阿片類藥物引起的肌肉強(qiáng)直和氣管插管、拔管時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)，減少全身麻醉恢復(fù)期的呼吸抑制、寒戰(zhàn)、譫妄等不良反應(yīng)。
2.4麻醉蘇醒期和術(shù)后 DEX具有良好的鎮(zhèn)靜、 鎮(zhèn)痛作用，明顯減少吸入麻醉劑和靜脈麻醉劑以及阿片類藥物的用量，從而改善麻醉后的復(fù)蘇。DEX可減輕全麻拔管期患者的心血管反應(yīng)，同時(shí)降低躁動(dòng)發(fā)生率且有術(shù)后早期鎮(zhèn)痛的作用[4]。臨床發(fā)現(xiàn)譫妄是老年患者常見的術(shù)后并發(fā)癥之一。術(shù)后譫妄的老人腦葡萄糖代謝率明顯降低，由于葡萄糖是腦細(xì)胞能量代謝的唯一來源，術(shù)中麻醉及物可導(dǎo)致腦葡萄糖代謝率明顯降低，大腦局部神經(jīng)元活力降低，從而導(dǎo)致譫妄的發(fā)生，DEX為α2受體激動(dòng)劑，有鎮(zhèn)靜作用，可降低全身應(yīng)激反應(yīng)，因而阻止腦葡萄糖代謝率進(jìn)一步降低，從而控制了術(shù)后譫妄的發(fā)生[5]。
2.5其他 鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛是ICU患者綜合治療的基礎(chǔ)， DEX 優(yōu)于其他鎮(zhèn)靜藥物在臨床上應(yīng)用于ICU機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜，起效快、停藥后恢復(fù)快。根據(jù)DEX在維持鎮(zhèn)靜期間可喚醒能力的特點(diǎn)，在重癥患者中具有獨(dú)特優(yōu)越性，是目前理想的ICU鎮(zhèn)靜劑。
3結(jié)論
綜上所述，DEX是新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、交感神經(jīng)抑制等多種作用。DEX是可以保持術(shù)中及術(shù)后喚醒能力的鎮(zhèn)靜藥物，有利于術(shù)中及術(shù)后進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查及治療。圍術(shù)期應(yīng)用DEX 還能夠減少麻醉劑的用量，降低應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，降低圍術(shù)期心肌缺血的發(fā)生，并能發(fā)揮抗心律失常作用，能夠預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)、譫妄的發(fā)生、無呼吸抑制，副作用少，值得在臨床上廣泛使用。
參考文獻(xiàn)：
[1]鄒鑫，王世端，馮偉.右美托咪啶的臨床麻醉應(yīng)用進(jìn)展[J].國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2011，32（2）：201-204.
[2]仇琳，姜虹.右旋美托咪啶在氣道管理中的鎮(zhèn)靜應(yīng)用[J].上海醫(yī)學(xué)，2009，32（11）：1020-1022.
[3]李民，張利萍，吳新民.右美托咪啶在臨床麻醉中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].中華臨床藥理學(xué)雜志，2007，23（6）：466-470.
[4]翁亦齊，喻文立，王剛，等.右美托咪啶在全麻拔管中的應(yīng)用[J].中華麻醉學(xué)雜志，2011，31（4）400-403.
[5]Oliver MF，Goldman L，Julian DG. Effect of mivazerol on perioperative cardiac complications during non-cardiac surgery in patients with coronary heart disease：the European Mivazerol Trial（EMIT）[J].Anesthesiology，1999，（04）：951-961.
[關(guān)鍵詞] 靈芝；化學(xué)成分；藥理作用；臨床應(yīng)用；文獻(xiàn)綜述
[中圖分類號(hào)] R285.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]C[文章編號(hào)]1673-7211（2009）02（b）-153-02
靈芝屬擔(dān)子菌綱多孔菌科靈芝屬的真菌，常用其子實(shí)體，是一種珍貴的藥用真菌。歷代醫(yī)家都認(rèn)為靈芝能治療多種疾病，將其列為上品。最早的藥學(xué)著作《專著神農(nóng)本草經(jīng)》謂：“久味苦平，主治胸中結(jié)，益心氣，補(bǔ)中，增智慧，不忘，久服輕身不老?！崩顣r(shí)珍《本草綱目》中也詳盡記述道：赤芝，苦平無毒，主治胸中結(jié)、益心氣、補(bǔ)中、增智慧、不忘；紫芝，甘溫?zé)o毒，好顏色、治虛勞、治痔[1]。
現(xiàn)代藥理和臨床研究證明，靈芝具有多方面生理活性和藥理作用。近年來，國內(nèi)外學(xué)者提出近百篇研究報(bào)道?，F(xiàn)就靈芝的化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用作一簡要綜述。
1 靈芝的化學(xué)成分
靈芝所含化學(xué)成分復(fù)雜，目前已知含有糖類（還原糖和多聚糖）、多種氨基酸（天門冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸，谷氨酸、丙氨酸、甘氨酸、胱氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、脯氨酸等）、蛋白質(zhì)、多酞、甾類、三萜類、揮發(fā)油、香豆精苷、生物堿、樹脂、油脂、多種酶類（酯酶、麥芽糖酶、漆酶、蔗糖酶、棉子糖酶、淀粉酶、凝乳酶、纖維素酶、半纖維素酶，單寧酶，尿酶、胰蛋白酶、酯酞酶等）。此外還含有鉬、鋅、鎘、鉛、鈷、鎳、錳、鐵、磷、硼、鎂、鈣、銅、鉻、釩、鈹、鐿、釔、鈧、鈰、鍶、鋇等二十四種微量元素[2]。
干的赤芝子實(shí)體含水份12%～13%，纖維素54%～56%，木質(zhì)素13%～14%，灰分0～0.22%，粗脂肪1.9%～2.0%，總氮1.6%～2.1%，原糖4.5%～5.0%，多糖1.0%～1.2%，甾體0.14%～0.16%，總酚0.08%～0.12%。
2 靈芝的藥理作用
2.1 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用
對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用，實(shí)驗(yàn)證明靈芝制劑能減少小鼠的自主活動(dòng)，加強(qiáng)利血平及氯丙嗪的中樞抑制作用。拮抗苯丙胺的中樞興奮作用，延長戊巴比妥鈉的睡眠時(shí)間，加強(qiáng)閾下劑量戊巴比妥鈉的睡眠作用。能對(duì)抗電性驚厥[3]。
靈芝中的云芝糖肽（PSP）具有確切的鎮(zhèn)痛作用，它不僅對(duì)急性皮膚痛和內(nèi)臟痛有鎮(zhèn)痛作用，而且對(duì)急性（甲醛溶液致炎等）和慢性（佐劑性關(guān)節(jié)炎）炎癥性疼痛都有明顯的鎮(zhèn)痛作用，并呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系。用藥后2 h左右，鎮(zhèn)痛作用消退，與度冷丁比較，PSP的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度較弱，持續(xù)時(shí)間較短[4]。
2.2 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用[5，6]
2.2.1 強(qiáng)心作用對(duì)離體蟾蜍心臟，靈芝能顯著增加心臟收縮幅度及減慢心率，對(duì)在體兔心臟也能加強(qiáng)收縮力。
2.2.2 對(duì)血壓的影響靈芝熱水浸出物對(duì)Wister及自發(fā)性高血壓大鼠均有降壓作用，口服3 h降壓作用最明顯。臨床初試亦證明有降壓及降血脂作用。
2.2.3 對(duì)冠狀循環(huán)的影響預(yù)先靜脈注射赤芝液（3 g/kg），對(duì)給正常清醒家兔靜脈注射腦垂體后葉素引起的急性心肌缺血有一定的保護(hù)作用；能使心電圖（VS導(dǎo)）高聳的T波顯著降低。
2.2.4 對(duì)心電圖的影響赤芝恒溫滲濾液及乙醇提取液靜脈注射僅使家兔心電圖（Ⅱ?qū)В㏑－R間期縮短。腹腔注射赤芝冷醇提取液26.4 g/kg僅使麻醉貓心電圖P-P間期延長，而腹腔注射35.2 g/kg或靜脈注射8.8 g/kg時(shí)除出現(xiàn)心率減慢外，可使P-P間期延長，T波倒置或雙相，S-T段壓低，靜脈注射大劑量時(shí)可發(fā)生室性早搏或室性節(jié)律，提示中毒劑量赤芝可抑制房室傳導(dǎo)，提高心室自律性。
2.2.5 抗血凝作用日本學(xué)者研究靈芝熱水提取物對(duì)內(nèi)毒素引起大鼠彌漫性血管內(nèi)凝血的影響，結(jié)果表明靈芝能阻止內(nèi)毒素引起的血小板減少和纖維蛋白原減少。靈芝能阻止用內(nèi)毒素的高血脂大鼠肝靜脈中的血栓形成[6]。在試管內(nèi)證明靈芝能抑制血小板聚集及凝血酶的作用，而且能夠提高人體老化的紅細(xì)胞變形能力[7]。
2.3 對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用
2.3.1 鎮(zhèn)咳對(duì)小白鼠氨水引咳法的鎮(zhèn)咳試驗(yàn)，靈芝有明顯的鎮(zhèn)咳作用，可使氨水刺激引咳的潛伏期延長，或使咳嗽次數(shù)明顯減少。
2.3.2 平喘赤芝制劑對(duì)組織胺引起的離體氣管平滑肌收縮有解痙作用，而且與給藥濃度成正比[5，6]。
2.4 對(duì)內(nèi)分泌和代謝的作用
北京醫(yī)學(xué)院研究赤芝液對(duì)大劑量氫化可的松所致“耗竭”現(xiàn)象有影響，結(jié)果表明赤芝沒有促皮質(zhì)激素樣作用[5]。河北新醫(yī)大實(shí)驗(yàn)指出，赤芝水提液無雌激素或雄激素作用[8]。
實(shí)驗(yàn)表明，靈芝孢子粉醇提取物的水溶成分（Ganodezma tucidu spoze extract， Glse）注射受試小鼠，在無氧條件下，小鼠生存時(shí)間顯著延長，并且有量效關(guān)系[9]。推測(cè)孢子粉能增強(qiáng)血液中紅細(xì)胞和血紅蛋白的含量，提高機(jī)體的帶氧或合氧功能，并能降低機(jī)體耗氧量。
2.5 降血糖作用[10]
能減輕乙硫氨酸引起的脂肪肝，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加強(qiáng)肝臟的解毒功能。
2.6 對(duì)機(jī)體免疫機(jī)能的影響[11，12]
2.6.1 提高機(jī)體非特異免疫能力赤芝及補(bǔ)氣藥黨參、黃芪均能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力，且以赤芝的作用最強(qiáng)。赤芝與黨參、黃芪組成的靈芝合劑作用更為顯著。赤芝合劑還能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)器官殺菌功能。
2.6.2 抑制過敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放靈芝發(fā)酵濃縮液能顯著地抑制過敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放，且其作用強(qiáng)度與給藥濃度成正比。
另據(jù)日本報(bào)道從靈芝中分得一種蛋白質(zhì)LE-8具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以抑制抗體產(chǎn)生。
2.7 抗炎抑菌作用
靈芝多糖能顯著抑制巴油、煙霧和大腸埃希菌內(nèi)的毒素所致的小鼠非特異性炎癥；明顯延長由亞硝酸鈉所致低氧血癥小鼠，氯化鋇致心臟毒小鼠的生存時(shí)間；提高因腎上腺誘發(fā)急性肺水腫小鼠的生存率。其機(jī)制可能與之阻抑某些組織對(duì)白細(xì)胞的扣押作用相關(guān)，其特點(diǎn)與甾體抗炎藥有相似之處[13]。有美國學(xué)者采用醋酸扭體法，證實(shí)靈芝的二氧甲烷提取物呈現(xiàn)明顯的鎮(zhèn)痛作用，抑制率為35.6%。
赤芝水提取液在試管中的濃度為0.125～0.500 g/ml時(shí)對(duì)肺炎球菌、甲型鏈球菌、白色葡萄球菌及流感桿菌，均有一定的抑制作用。赤芝的乙醇抽提物在試管內(nèi)對(duì)大腸埃希菌、變形桿菌、痢疾桿菌及銅綠假單胞菌有一定的抑制作用[14]。
2.8 抗腫瘤作用
靈芝子實(shí)體的熱水提取物中分離得多種水溶性多糖，其中的酸性β葡聚糖（FA）有明顯的抑瘤作用。
2.9 毒性試驗(yàn)
赤芝恒溫滲濾液給小白鼠一次腹腔注射的半數(shù)致死量為（38.30±1.04） g/kg體重。赤芝熱醉提取液給小鼠一次腹腔注射的致死量為6.75 g/kg體重，最小致死量為5.00 g/kg體重。動(dòng)物的急性及亞急性試驗(yàn)均表明，靈芝的毒性極低[15]。
3 靈芝的臨床應(yīng)用
3.1 治療神經(jīng)衰弱
許多臨床報(bào)道均指出靈芝試劑對(duì)失眠及神經(jīng)衰弱有較好的療效。一般用藥后10～15 d即出現(xiàn)明顯的療效，表現(xiàn)為睡眠改善，食欲、體重增加，心悸、頭痛、頭昏減輕或消失，精神振奮、記憶力增強(qiáng)，體力也增強(qiáng)。
3.2 治療慢性支氣管炎[16，17]
靈芝的各種制劑對(duì)治療慢性支氣管炎有較好療效。對(duì)此病的咳、痰、喘三種癥狀均有一定療效，對(duì)喘的療效尤為顯著。
靈芝制劑的療效發(fā)生較緩慢，多在用藥1～2周方生效，遠(yuǎn)期療效也較好。
3.3 治療白細(xì)胞減少癥[14]
靈芝制劑對(duì)各種原因所致的白細(xì)胞減少癥有較好的療效。另外，靈芝制劑能增加紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血色素和血小板。
3.4 治療冠心病[18]
靈芝制劑對(duì)冠心病心絞痛及高血脂癥均有一定療效，能不同程度的降低血清膽固醇、三酰甘油和β脂蛋白。
3.5 治療肝炎[19]
靈芝制劑可用于各種病毒性肝炎的治療，總有效率為73.07%～97.00%，顯效率為44.00%～76.40%。一般來說，對(duì)急性肝炎的效果較慢性肝炎或遷延性肝炎為好。
3.6 治療心律失常[14]
采用靈芝注射液觀察各種心律失常均有一定療效。從心電圖心律失常的類別來看，對(duì)房性及室性前期收縮尤其對(duì)陣發(fā)性心律失常，用藥后數(shù)分鐘即可奏效，對(duì)病程較長的病例，常在用藥3～5 d出現(xiàn)療效。
3.7 其他
對(duì)進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良和萎縮性強(qiáng)直等疾病，以及潛在型和慢性克山病、高血壓、腦發(fā)育不全、視網(wǎng)膜色素變性等都有一定療效。
4 展望
靈芝的研究雖然取得了一些可喜的成果，但由于其有效成分未能更多的分離出來，因此必須加強(qiáng)靈芝的植物化學(xué)研究，盡快分離出靈芝的有效成分，這將有助于進(jìn)一步深入研究靈芝的藥理作用，特別是研究靈芝的體內(nèi)代謝和分子藥理學(xué)效應(yīng)。此外還應(yīng)加強(qiáng)靈芝的臨床藥理學(xué)研究，使之更好地為人類健康服務(wù)。
[參考文獻(xiàn)]
[1]李時(shí)珍.本草綱目(校點(diǎn)本下冊(cè))[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1982.1711-1712.
[2]王洪存,孫樹英.野生與人工栽培泰山赤芝氨基酸及微量元素的分析[J].中成藥,1990,12(11):14.
[3]《全國中草藥匯編》編寫組.全國中草藥匯編(上冊(cè))[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1975.423.
[4]滕愛芬,張玉英,顧振綸,等.云芝糖肽鎮(zhèn)痛作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國藥學(xué)雜學(xué),1996,31(10):591.
[5]北京醫(yī)學(xué)院藥理教研組.靈芝的藥理研究Ⅰ[J].北京醫(yī)學(xué)院報(bào),1974,(4):246.
[6]北京醫(yī)學(xué)院藥理教研組.靈芝的藥理研究Ⅱ[J].北京醫(yī)學(xué)院報(bào),1975,(1):16.
[7]韓玉復(fù),蘇桂芬,蘇鑫,等.靈芝的研究進(jìn)展[J].中藥材,1995,18(5):266.
[8]河北新醫(yī)大藥劑教研組.靈芝對(duì)代謝影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].新醫(yī)藥研究,1972,(6):49.
[9]包天桐,楊甲祿,王桂芬.赤芝孢子粉(肌生注射液)的藥理作用[J].中藥藥理臨床,1998,15(5):17.
[10]章靈華,肖培根.靈芝孢子分提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病的防治作用[J].中草藥,1993,24(5):246.
[11]吳葆杰.中草藥藥理學(xué)[M].北京:人民出版社,1983.108.
[12]萬阜昌,黃道齋.人工紫芝的抗炎鎮(zhèn)痛作用研究[J].中國中藥雜志,1992,17(10):619.
[13]鄭占虎,董澤宏,佘靖,等.中藥現(xiàn)代研究與應(yīng)用[M].北京:學(xué)苑出版社,1998,2501-2513.
[14]江蘇新醫(yī)學(xué)院.中藥大辭典(上冊(cè))[M].上海:上海人民出版社,1997.1181.
[15]河北新醫(yī)大氣管炎研究組.靈芝的實(shí)驗(yàn)研究3[J].新醫(yī)藥研究,1972,(3):46.
[16]四川抗菌素工業(yè)研究所.靈芝沉沒培養(yǎng)，毒性試驗(yàn)及臨床試用[J].醫(yī)藥工業(yè),1972,(4):8-14.
[17]北京市防治慢性支氣管炎靈芝協(xié)作組.靈芝制劑治療慢性支氣管炎臨床療效觀察[J].北京醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1978,(2):104.
[18]湖南醫(yī)藥工業(yè)研究所.靈芝舒心片治療冠心病臨床觀察[J].中草藥通訊,1979,(6):32.
關(guān)鍵詞：政府監(jiān)管；研究人員；藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)；申辦方
中圖分類號(hào)：F2
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A
文章編號(hào)：1672-3198（2012）08-0037-02
近年來，隨著越來越多的藥物臨床試驗(yàn)違規(guī)行為不斷被外界以及監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)，規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)行為已成為藥監(jiān)部門的重要議題。規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)行為，關(guān)鍵在于找出影響藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范性的主要因素，從而有針對(duì)性地制定相應(yīng)的對(duì)策。目前，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范性影響因素已做了不少研究，為了便于更多學(xué)者進(jìn)行更加深入、更加廣泛的研究，有必要對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行綜述。依據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，本文從藥物臨床試驗(yàn)參與主體的角度將其歸納為政府監(jiān)管因素、研究人員自身因素、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)因素和申辦方因素等幾個(gè)方面。
1 政府監(jiān)管因素
1.1 藥物臨床試驗(yàn)法規(guī)體系
法律規(guī)范是人們社會(huì)經(jīng)濟(jì)活動(dòng)的基礎(chǔ)，也是政府行政執(zhí)法的基礎(chǔ)，完善法律法規(guī)體系對(duì)于規(guī)范人們的行為有重要的作用。早在1991年Allen就指出制定完善的藥物臨床試驗(yàn)法律法規(guī)，對(duì)于規(guī)范研究人員行為、保護(hù)受試者權(quán)益、保障臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)準(zhǔn)確有著其他途徑無法替代的作用。目前，我國臨床試驗(yàn)法規(guī)建設(shè)時(shí)間尚短，諸多不完善之處對(duì)藥物臨床試驗(yàn)研究人員的行為造成了一定的影響。例如，缺乏對(duì)受試者知情同意權(quán)和研究者的說明義務(wù)的詳細(xì)規(guī)定，缺乏對(duì)研究人員法律責(zé)任的明確規(guī)定，導(dǎo)致實(shí)踐中可操作性不強(qiáng)，研究人員在試驗(yàn)中淡化、忽視受試者的知情權(quán)益，甚至違規(guī)操作臨床試驗(yàn)。
1.2 臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
在藥物臨床試驗(yàn)中，作為藥物臨床試驗(yàn)法律法規(guī)重要補(bǔ)充的藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，是無數(shù)醫(yī)藥研究經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)總結(jié)，在規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)參與主體的行為方面具有重要指導(dǎo)作用。邵穎（2008）通過對(duì)比國內(nèi)外的現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)，目前發(fā)達(dá)國家藥監(jiān)部門均制定了種類繁多、內(nèi)容系統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則。這些指導(dǎo)原則全面闡述了藥物臨床試驗(yàn)的客觀規(guī)律，國外藥物臨床試驗(yàn)參與主體均會(huì)主動(dòng)參照?qǐng)?zhí)行這些指導(dǎo)原則，從而保障藥物臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、規(guī)范性和臨床試驗(yàn)結(jié)果的可信性。相比于外國，我國這方面的工作剛剛起步，指導(dǎo)原則偏少，尚不能很好地引導(dǎo)藥物臨床試驗(yàn)中各參與主體的行為。
1.3 臨床試驗(yàn)行政監(jiān)管能力
藥監(jiān)部門行政監(jiān)管能力也是影響藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范性的重要因素，監(jiān)管能力的強(qiáng)弱受多方面因素的影響，包括行政執(zhí)法人員的數(shù)量、知識(shí)結(jié)構(gòu)、能力、執(zhí)法資金支持力度、行政執(zhí)法手段等。孫軼康和阮秀芳（2010）指出，目前我國臨床試驗(yàn)檢查人員很少，而具有豐富臨床試驗(yàn)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的檢查人員更是少之又少，然而我國每年開展的臨床試驗(yàn)數(shù)以千計(jì)，檢查工作量大，又缺乏信息技術(shù)的支持，無法在檢查之前對(duì)被檢查機(jī)構(gòu)作全面分析把握檢點(diǎn)，從而導(dǎo)致現(xiàn)場(chǎng)檢查效率不高、針對(duì)性不強(qiáng)。此外，在監(jiān)管模式上，我國主要采取藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查和藥物臨床試驗(yàn)的注冊(cè)核查兩種方式，但這兩種方式檢查內(nèi)容較為相似，對(duì)日常監(jiān)督管理也缺乏具體的要求和操作標(biāo)準(zhǔn)，政府的監(jiān)管能力還不夠強(qiáng)，難以保障藥物臨床試驗(yàn)研究人員完全按照政府的法規(guī)要求開展試驗(yàn)。
2 藥物臨床試驗(yàn)研究人員自身因素
2.1 研究人員職業(yè)道德
目前，學(xué)術(shù)界已有不少文章對(duì)醫(yī)學(xué)臨床研究人員的職業(yè)道德進(jìn)行了研究。李文（1990）的研究中指出，臨床科研職業(yè)道德是臨床醫(yī)學(xué)研究人員的最基本準(zhǔn)則，具備良好的醫(yī)學(xué)科研道德是高質(zhì)量完成醫(yī)學(xué)臨床研究的前提。Shumaker & Dugan等人（2000）通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一些藥物臨床試驗(yàn)研究人員價(jià)值取向發(fā)生扭曲，在試驗(yàn)的過程中不尊重受試者，忽視臨床試驗(yàn)的社會(huì)效益，在臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、社會(huì)性與受試者權(quán)益沖突的選擇中往往優(yōu)先選擇前者，由此帶來臨床試驗(yàn)操作過程中一系列的不規(guī)范行為。而一些缺乏基本職業(yè)道德的醫(yī)學(xué)科研人員，往往名利思想嚴(yán)重，將科研工作與醫(yī)療工作割裂開來，或?qū)α⑵饋?，為獲取某些資料、數(shù)據(jù)，不顧患者及臨床試驗(yàn)受試者的安危，在他們身上進(jìn)行不合理的科研工作，甚至弄虛作假。
2.2 研究人員臨床試驗(yàn)?zāi)芰?/p>
藥物臨床試驗(yàn)研究人員的試驗(yàn)?zāi)芰σ彩怯绊懰幬锱R床試驗(yàn)規(guī)范性的重要因素之一，它主要體現(xiàn)在研究人員是否具有扎實(shí)的醫(yī)藥專業(yè)知識(shí)、臨床試驗(yàn)法規(guī)知識(shí)和臨床試驗(yàn)實(shí)施經(jīng)驗(yàn)等方面。田少雷（2004）和蔣濤（2007）認(rèn)為，藥物臨床試驗(yàn)研究人員只有掌握了與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目有關(guān)的醫(yī)藥專業(yè)知識(shí)，才能設(shè)計(jì)出較為完善的臨床試驗(yàn)方案，在臨床試驗(yàn)假設(shè)、設(shè)盲、受試者招募標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置、劑量選擇以及終點(diǎn)指標(biāo)選擇上做出正確的決策。其次是研究人員對(duì)臨床試驗(yàn)法規(guī)知識(shí)的掌握程度，有些研究人員對(duì)GCP知識(shí)缺乏了解，不懂法規(guī)要求，在臨床試驗(yàn)隨意變更臨床試驗(yàn)方案，忽視臨床試驗(yàn)中的不良事件，提前破盲。而Koji Oba（2006）的一項(xiàng)社會(huì)調(diào)查也顯示出臨床試驗(yàn)過往經(jīng)驗(yàn)直接影響研究人員的實(shí)際操作能力，以前參與過臨床試驗(yàn)的研究人員操作規(guī)范性要強(qiáng)于未曾參與過任何項(xiàng)目的研究人員，并且參與臨床試驗(yàn)的次數(shù)越多，其試驗(yàn)技能越強(qiáng)，操作越規(guī)范。
3 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)研究人員的影響
3.1 研究人員的選擇與培訓(xùn)
藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)作為臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的承辦方，選擇合適的研究人員并對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)對(duì)規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)有著重要的作用。許衛(wèi)華和梁偉雄（2009）等人的研究認(rèn)為，藥物臨床試驗(yàn)程序十分繁瑣，研究人員在試驗(yàn)的過程中要填很多表格，并且要不時(shí)的與受試者溝通，這些都致使研究人員的任務(wù)加重，從而導(dǎo)致研究人員不嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案開展，降低臨床試驗(yàn)質(zhì)量，因此，他們認(rèn)為選擇有充足時(shí)間和精力的研究人員，能夠大大降低藥物臨床試驗(yàn)違規(guī)行為的發(fā)生。另一方面，汪朝暉（2009）等人認(rèn)為，如果選取的研究人員醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)和GCP知識(shí)的掌握欠缺，或者缺少臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，在實(shí)施試驗(yàn)過程中對(duì)遇到的問題考慮欠周，必然也會(huì)影響到試驗(yàn)試驗(yàn)的質(zhì)量，因此需加強(qiáng)對(duì)他們的培訓(xùn)。
3.2 臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程
聞素琴（2009）等人論述了藥物臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）對(duì)規(guī)范臨床試驗(yàn)的重要性。實(shí)踐性強(qiáng)的SOP有助于嚴(yán)格控制影響試驗(yàn)結(jié)果的主、客觀因素，避免研究人員操作上的隨意性，減少偶然誤差，保證數(shù)據(jù)和結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性；而缺乏SOP指導(dǎo)的臨床試驗(yàn)，則容易引發(fā)諸多的問題，如試驗(yàn)設(shè)計(jì)粗糙，技術(shù)人員不按臨床試驗(yàn)方案操作，不能保證如實(shí)記錄、報(bào)告，管理人員不能嚴(yán)格評(píng)審數(shù)據(jù)資料等等。
3.3 機(jī)構(gòu)質(zhì)量控制體系
藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)質(zhì)量控制體系在規(guī)范臨床試驗(yàn)行為方面有很大影響。眾多的研究都表明，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、專業(yè)負(fù)責(zé)人和機(jī)構(gòu)辦公室的三級(jí)質(zhì)量控制，通過明確各級(jí)質(zhì)量控制人員的資質(zhì)要求和工作內(nèi)容，能夠?qū)ρ芯咳藛T的臨床試驗(yàn)行為形成有效的約束力。
4 申辦方對(duì)研究人員的影響
4.1 臨床試驗(yàn)監(jiān)查
申辦方作為臨床試驗(yàn)的發(fā)起單位，臨床試驗(yàn)結(jié)果直接關(guān)系到其產(chǎn)品能否成功上市，因此，申辦方通常會(huì)對(duì)研究者所進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行各方面的監(jiān)查，以保證試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。在臨床試驗(yàn)過程中，具備適當(dāng)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及藥品法規(guī)方面知識(shí)的監(jiān)查員，在經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)后，他們能夠更加有效地發(fā)現(xiàn)研究人員臨床試驗(yàn)中的不規(guī)范行為，從而督促研究人員進(jìn)行改正，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。
4.2 臨床試驗(yàn)利益沖突
隨著市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，商品經(jīng)濟(jì)已經(jīng)對(duì)臨床研究人員產(chǎn)生了巨大的影響，研究人員在個(gè)人利益與社會(huì)利益面前往往難以做出正確的決定。Rochon（2010）研究發(fā)現(xiàn)，在藥物臨床試驗(yàn)過程中普遍性地存在著利益沖突，即研究人員出于對(duì)個(gè)人經(jīng)濟(jì)收入的考慮，會(huì)做出有利益實(shí)現(xiàn)自身利益而忽視社會(huì)效益的判斷傾向。這是因?yàn)檠芯咳藛T負(fù)責(zé)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)主要由申辦方（主要指制藥企業(yè)）承擔(dān)，他們?cè)谂R床試驗(yàn)過程中給予研究人員各種直接或間接的費(fèi)用，并且給予的金額隨著臨床試驗(yàn)結(jié)果的好壞有較大的浮動(dòng)。正是這種利益的驅(qū)使，致使研究人員通過各種違規(guī)途徑獲得個(gè)人利益的最大化，如修改臨床試驗(yàn)方案、篡改臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。
5 結(jié)論與研究展望
眾多學(xué)者已對(duì)藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范性影響因素進(jìn)行了研究，并取得了大量成果?？v觀這些研究，大多是從較為宏觀的角度進(jìn)行研究，后續(xù)的研究可以從藥物臨床試驗(yàn)研究人員的微觀角度展開。在整個(gè)藥物臨床試驗(yàn)過程中，研究人員作用最為核心，他們參與了整個(gè)臨床試驗(yàn)的實(shí)施過程，包括從最初的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試者招募、試驗(yàn)實(shí)施到最后的臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫等環(huán)節(jié)，臨床研究人員行為規(guī)范與否，直接影響整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。因此，學(xué)者可以通過研究各種因素對(duì)研究人員行為的影響對(duì)此主題進(jìn)行更加深入的研究。
參考文獻(xiàn)
［1］Allen .M. E. Good clinical practice: rules，regulations and their impact on the investigator. Br. J. clin. Pharmac，1991，（32）.
［2］曹永高.論完善我國人體藥物試驗(yàn)法律制度的幾個(gè)問題［J］.法律與醫(yī)學(xué)雜志，2006，13（4）.
［3］邵穎.我國藥物臨床試驗(yàn)的科學(xué)發(fā)展史與期望［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2008，24（2）.
［4］孫軼康，阮秀芳.我國藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施中的問題及監(jiān)管對(duì)策［J］.中國藥房，2010，21（25）.
［5］李文.臨床醫(yī)學(xué)科研職業(yè)道德問題［J］.山東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)社會(huì)科學(xué)版，1990，（1）.
［6］Shumaker SA，Dugan E，Bowen DJ. Enhancing adherence in randomized controlled clinical trials. Control Clinical Trials，2000，（21）.
［7］Jansen L: The ethics of altruism in clinical research.Hastings Cent Rep，2009，39.
［8］Glass K，Waring D: The physician/investigator's obligation to patients participating in research: the case of placebo controlled trials. J Law Med Ethics，2005，（33）.
［9］白彩珍，趙志剛，崔向麗等.藥物臨床試驗(yàn)中研究人員職業(yè)精神問題分析與對(duì)策［J］.中國新藥雜志，2010，19（8）.
［10］田少雷，李英.影響藥物臨床試驗(yàn)的因素及其對(duì)策［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2004，20（2）.
［11］蔣濤.高質(zhì)量的新藥臨床試驗(yàn)初探［J］.衛(wèi)生軟科學(xué)，2007，21（2）.
［12］Koji Oba，et al. Factors associated with compliance and non-compliance by physicians in a large-scale randomized clinical trial. BioMed Central Ltd，2006，（7）.
［13］許衛(wèi)華，梁偉雄，王奇等.臨床研究者低依從的表現(xiàn)、原因及對(duì)策［J］.中藥新藥與臨床藥理，2009，20（3）.
［14］汪朝暉，楊忠奇，杜彥萍等.談藥物臨床試驗(yàn)中研究者依從性的管理［J］.江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，21（1）.
［15］聞素琴，陸德炎.藥物臨床試驗(yàn)運(yùn)行程序與關(guān)鍵環(huán)節(jié)管理［J］.中國醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟(jì)與管理，2008，（2）.
［16］Pract.J.Oncol. Quality Assurance and Educational Standards for Clinical Trial Sites. American Society of Clinical Oncology，2008，4(6).
［17］李利清，虞堅(jiān)爾，張新光.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理體系構(gòu)建［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2010，3（5）.
［18］Paul W. Armstrong，Curt D. Furberg. Clinical Trial Data and Safety Monitoring Boards. American Heart Association，1995，（91）.
【關(guān)鍵詞】中藥復(fù)方制劑 研發(fā) 程序
前言：中藥是中華民族醫(yī)藥瑰寶，有數(shù)千年臨床經(jīng)驗(yàn)，在人類健康和疾病治療中具有重要作用，其研究和應(yīng)用目前在國際上處于領(lǐng)先地位。中藥作為綠色藥物，與西藥相比，因副作用較少；再加上國家對(duì)中藥發(fā)展的重視和國際上日益增加的對(duì)植物藥的需求，中藥的應(yīng)用已越來越引起人們重視。目前市場(chǎng)上對(duì)中藥的需求日益增多，市場(chǎng)對(duì)新藥開發(fā)的要求也越來越高[1-2]。茲根據(jù)2007年10月1日起施行的《藥品注冊(cè)管理辦法》、《中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》等政策法規(guī)對(duì)中藥復(fù)方制劑研發(fā)程序做一簡介。
1 中藥復(fù)方制劑研發(fā)有6個(gè)程序
1.1.中藥復(fù)方制劑新藥的選題
中藥復(fù)方制劑研發(fā)目的是創(chuàng)制新藥、促進(jìn)中藥學(xué)科發(fā)展，增進(jìn)人類健康。選題時(shí)必須堅(jiān)持科學(xué)性、創(chuàng)新性、可行性、效益性的指導(dǎo)原則[3-4]。中藥復(fù)方制劑新藥的選題主要來源于傳統(tǒng)古方、民間驗(yàn)方（包括祖?zhèn)髅胤剑?、名醫(yī)驗(yàn)方、醫(yī)院制劑協(xié)定、法定處方等，皆以確鑿的臨床治療效果為選擇準(zhǔn)則。對(duì)藥物治療效果的確定，可以說是整個(gè)新藥開發(fā)工作的基礎(chǔ)、也是意義最重大的工作，藥物治療效果的優(yōu)良與否標(biāo)志著新藥選題起點(diǎn)的高低[5]。
藥物有效性、安全性提高了，中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)的水平也就提高了。但是有效性、安全性的提高是一個(gè)多因素影響的結(jié)果，與具體藥物的組成有關(guān)，也與藥物劑型有關(guān)。劑型的選擇直接影響到藥物生物利用度的高低，影響到體內(nèi)血藥濃度的水平，與藥物療效息息相關(guān)，中藥復(fù)方制劑新藥的研發(fā)一定要跟上劑型發(fā)展的步伐，通過最佳劑型的應(yīng)用來提高藥物有效性、安全性。如在中藥治療肝病的研究中，有研究者對(duì)靶向制劑脂質(zhì)體包埋物進(jìn)行了研究，結(jié)果表明有效性、安全性優(yōu)于普通劑型。此階段需完成綜述資料：1#～4#資料項(xiàng)目。注意：其中4#資料項(xiàng)目申請(qǐng)新藥臨床試驗(yàn)時(shí)，需要結(jié)合藥學(xué)研究、藥理毒理研究來完成該資料項(xiàng)目的整理總結(jié)；完成臨床試驗(yàn)后申請(qǐng)新藥生產(chǎn)時(shí)，需要結(jié)合藥學(xué)研究、藥理毒理研究及臨床研究結(jié)果來完成4#資料項(xiàng)目的整理總結(jié) [6-8]。
1.2.進(jìn)行制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等藥學(xué)研究
設(shè)計(jì)合理的先進(jìn)的制劑工藝關(guān)系到有效成分的提取、利用、制劑的有效性、安全性、穩(wěn)定性、適用性和經(jīng)濟(jì)效益。制劑工藝的研究應(yīng)當(dāng)以成分分析為基礎(chǔ)，整體藥物效應(yīng)為導(dǎo)向，盡可能應(yīng)用新工藝、新技術(shù)、新輔料、新設(shè)備，對(duì)制劑研究全過程進(jìn)行跟蹤監(jiān)控，優(yōu)選最佳工藝、研究新制劑、發(fā)展新劑型[2-4]。同時(shí)要進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究。并結(jié)合制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等藥學(xué)研究結(jié)果完成藥學(xué)研究資料：7#～8#資料項(xiàng)目、12#～18#資料項(xiàng)目的整理總結(jié)。如產(chǎn)品配方中含有法定標(biāo)準(zhǔn)外的中藥材、天然藥物的還必須提供下列藥學(xué)研究資料：9#～11#資料項(xiàng)目的整理總結(jié)[6-7]。
1.3.完成藥理、毒理學(xué)研究
在進(jìn)行并完成制備工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等藥學(xué)研究后，即可進(jìn)入藥理毒理學(xué)研究程序；需要注意的是這一部分的所有工作都必須使用藥學(xué)研究期間所取得的同一批號(hào)的中試產(chǎn)品來進(jìn)行。在這一階段，各項(xiàng)工作可以同時(shí)展開。并需要根據(jù)藥理毒理學(xué)研究結(jié)果完成：19#資料項(xiàng)目、20#資料項(xiàng)目、21#資料項(xiàng)目、22#資料項(xiàng)目、23#資料項(xiàng)目的整理總結(jié)。需要指出4種申報(bào)項(xiàng)目情況需要提供：24#資料項(xiàng)目、25#資料項(xiàng)目、26#資料項(xiàng)目、27#資料項(xiàng)目的整理總結(jié)。此4種具體情況請(qǐng)參照2007年10月1日起施行的《中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》（即國家食品藥品監(jiān)督管理局局令第28號(hào)附件1）的申報(bào)資料項(xiàng)目說明（7）～（10）的指導(dǎo)原則進(jìn)行相關(guān)研究和資料項(xiàng)目的整理總結(jié) [6-7，10]。 轉(zhuǎn)貼于
1.4.申請(qǐng)臨床研究前的資料準(zhǔn)備
申請(qǐng)新藥臨床試驗(yàn)，一般應(yīng)報(bào)送：1#～4#資料項(xiàng)目、7#～8#資料項(xiàng)目、12#～23#資料項(xiàng)目、29#～31#資料項(xiàng)目；其中9#～11#資料項(xiàng)目、24#～27#資料項(xiàng)目根據(jù)法規(guī)要求的具體情況確定是做出情況說明還是整理資料申報(bào)。28#資料項(xiàng)目，動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，根據(jù)法規(guī)要求可以免報(bào)。
在完成以上程序1.1.～1.3.研究工作的同時(shí)完成臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，即完成29#～31#資料項(xiàng)目的總結(jié)整理。待完成相關(guān)資料項(xiàng)目后，即可向所在省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司提出申請(qǐng)，通過省級(jí)初評(píng)后報(bào)送國家食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)臨床研究[6-7，10-11]。
1.5.完成II、III期臨床研究
通過評(píng)審獲得臨床研究批文后，即可在有資質(zhì)的臨床研究基地進(jìn)行多中心，試驗(yàn)組不少于100例的II期臨床研究，藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用初步評(píng)價(jià)和安全性研究，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲對(duì)照臨床試驗(yàn)。完成I I期臨床試驗(yàn)后需再申請(qǐng)進(jìn)行擴(kuò)大的多中心隨機(jī)盲法對(duì)照的III期臨床研究。試驗(yàn)組不少于300例，主要通過擴(kuò)大臨床試驗(yàn)、特殊臨床試驗(yàn)、補(bǔ)充臨床試驗(yàn)、補(bǔ)充臨床試驗(yàn)、不良反應(yīng)觀察，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)[6-10]。
1.6.申請(qǐng)新藥證書及藥品注冊(cè)批件
完成I I、I I I期臨床試驗(yàn)后申請(qǐng)新藥生產(chǎn)，一般應(yīng)報(bào)送：1#～8#資料項(xiàng)目、12#～23#資料項(xiàng)目、29#～33#資料項(xiàng)目以及其他變更和補(bǔ)充的資料，并詳細(xì)說明變更的理由和依據(jù)。其中9#～11#資料項(xiàng)目、24#～27#資料項(xiàng)目根據(jù)法規(guī)要求的具體情況確定是做出情況說明還是整理資料申報(bào)。28#資料項(xiàng)目，動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，根據(jù)法規(guī)要求可以免報(bào)。需增報(bào)：5#～6#資料項(xiàng)目、32#～33#資料項(xiàng)目。通過評(píng)審后，研究單位獲得新藥證書，生產(chǎn)單位獲得藥品注冊(cè)批件。至此，中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)工作基本結(jié)束。但為加強(qiáng)安全性評(píng)價(jià)，保障人體用藥安全法規(guī)還要求生產(chǎn)企業(yè)自主開展開放的I V期臨床研究，試驗(yàn)組不低于2000例，以進(jìn)一步考察在廣泛使用下的藥物療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等[6-7，11]。
以上是中藥復(fù)方制劑研發(fā)工作的一般程序，由于中藥復(fù)方制劑來源和配方的多樣性，再加上作為中藥發(fā)展戰(zhàn)略目標(biāo)的中藥現(xiàn)代化的快速推進(jìn)，每一個(gè)新藥具體研究過程是不完全相同的，本文所提出的程序僅供參考，具體研究時(shí)應(yīng)及時(shí)與藥品監(jiān)督管理部門溝通，根據(jù)不同的情況合理安排進(jìn)程[12-15]。
參考文獻(xiàn)
[1]蔡寶昌.中藥現(xiàn)代化發(fā)展的戰(zhàn)略措施與相關(guān)思考.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào).2009，25(5).334-337.
[2]劉火軍.現(xiàn)代化中藥的探討.中醫(yī)臨床研究.2010，02(4).73-74
[3]洪嘉禾，王海南.提高中藥新藥開發(fā)質(zhì)量之管見.中藥新藥與臨床藥理，1999年01期.1-3.
[4]梁茂新，范穎.古代經(jīng)典名方和證候類復(fù)方制劑研制可行性分析.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào).2010年1期.19-20.
[5]梁秀春.中藥復(fù)方制劑的現(xiàn)代研究.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào).2009，25(3).453.
[6]《藥品注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局局令第28號(hào)）.2007年10月1日起施行.
[7]《中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》（國家食品藥品監(jiān)督管理局局令第28號(hào)附件1）.2007年10月1日起施行.
[8]朱家谷.淺議現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑.中國中藥雜志. 2007年第32卷第22期.2449-2451.
[9]李昌煜.中藥新藥研究開發(fā)的有關(guān)規(guī)定.浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)第六次學(xué)術(shù)年會(huì)暨省級(jí)繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班論文匯編，2006-06-01.40-52.
[10]韓玲，杜曉曦.《藥品注冊(cè)管理辦法》中中藥復(fù)方制劑淺議.中國中藥雜志.2004，29(9).925-928.
[11]肇暉，邵蓉.注冊(cè)新規(guī)叩響中藥保護(hù)之門.上海醫(yī)藥.2008，29(5).198-200.
[12]李連達(dá)，李貽奎.中藥研究與新藥開發(fā)的回顧與展望.中醫(yī)雜志.2009年第50卷第2期.107-110.
[13]賴小平，陳建南，陳浩桉，等.北京、廣州市場(chǎng)"國外及港臺(tái)中藥"品種調(diào)查(Ⅰ).中國中醫(yī)藥信息雜志.2001，8(4).15-17.
關(guān)鍵詞：胃癌；惡心；嘔吐；化療；鹽酸格拉司瓊；護(hù)理干預(yù)
【中圖分類號(hào)】R473.73【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783(2012)02-0127-01
化療是腫瘤患者最常用的一種治療方法，由于化療所導(dǎo)致的惡心和嘔吐反應(yīng)時(shí)嚴(yán)重影響患者用藥依從性和患者治療效果的一種因素。臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，有75%的患者會(huì)出現(xiàn)急性的惡心和嘔吐，而有90%的患者會(huì)發(fā)生遲發(fā)性的惡心和嘔吐[1]。對(duì)胃癌患者來說，反復(fù)的持續(xù)的惡心嘔吐，不但會(huì)導(dǎo)致患者嚴(yán)重的心理不良反應(yīng)，還會(huì)產(chǎn)生對(duì)化療的恐懼心理，甚至?xí)绊懳赴┗颊叩闹委熜Ч?，降低其生活治療，部分患者還會(huì)因此被迫停止用藥。從80世紀(jì)開始，臨床就開始使用多種高選擇性的5-HT3受體拮抗劑對(duì)患者化療期間的惡心、嘔吐進(jìn)行預(yù)防，代表藥物即為鹽酸格拉司瓊[2]。本文從鹽酸格拉司瓊的藥理作用和止吐效果出發(fā)，綜述了鹽酸格拉司瓊治療胃癌化療期間嘔吐的臨床護(hù)理干預(yù)措施。
1鹽酸格拉司瓊的臨床應(yīng)用
目前認(rèn)為，腫瘤化療誘發(fā)的惡心嘔吐感與腸道嗜鉻細(xì)胞不斷釋放5-羥色胺（5-HT）有關(guān)。而由于5-HT對(duì)5-HT3的受體刺激，會(huì)興奮患者的嘔吐中樞引起患者的惡心嘔吐。
鹽酸格拉司瓊是臨床常用的5-HT3受體拮抗劑，其能夠有效控制小腸及化學(xué)受體發(fā)動(dòng)中心受體由于刺激導(dǎo)致的嘔吐情況。
章杰兵[3]等實(shí)用鹽酸格拉司瓊對(duì)惡性腫瘤（肺癌、胃癌、鼻咽癌、食道癌、腎癌、惡性淋巴瘤）患者化療后給予應(yīng)用。每日給予鹽酸格拉司瓊注射液1支，融入到生理鹽水30~50ml中進(jìn)行稀釋，在化療前30min給予靜脈推注。觀察患者的惡心、嘔吐和藥物不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)組患者106例中，嘔吐完全控制為64.7%，有效86.8%、不良反應(yīng)僅出現(xiàn)4例。其結(jié)果證實(shí)，鹽酸格拉司瓊治療腫瘤患者化療期間惡心嘔吐具有較好的效果。
2鹽酸格拉司瓊治療胃癌患者化療期間嘔吐的護(hù)理干預(yù)
支梅芬[4]等對(duì)66例胃癌患者化療期間的護(hù)理服務(wù)進(jìn)行了調(diào)查，包括患者的惡心、嘔吐、腹脹、便秘、腹痛和口腔潰瘍等，其發(fā)現(xiàn)，66例患者中，有60例患者出現(xiàn)了惡心，45例患者有嘔吐情況，而食欲下降者55例，其認(rèn)為，在胃癌患者化療期間以食欲下降、惡心、嘔吐最為常見。其認(rèn)為，針對(duì)此類患者，主要的護(hù)理工作包括心理護(hù)理與健康教育、飲食調(diào)節(jié)、消化道反應(yīng)的護(hù)理等。
2.1心理護(hù)理:胃癌患者對(duì)疾病的預(yù)后往往比較悲觀，經(jīng)過手術(shù)治療后，對(duì)術(shù)后化療有不同程度的心理障礙，常表現(xiàn)為恐懼、緊張、焦慮等不良情緒。護(hù)理人員首先應(yīng)建立起良好的護(hù)患關(guān)系，給患者以真誠的安慰和鼓勵(lì)，向患者強(qiáng)調(diào)術(shù)后化療的有效性和必要性，可介紹化療成功的案例，消除患者的思想顧慮，幫助患者樹立起戰(zhàn)勝疾病的信心，以積極的心態(tài)配合治療。向患者講解胃癌的相關(guān)知識(shí)和治療方案，使患者了解化療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，將化療前、化療時(shí)和化療后相關(guān)注意事項(xiàng)解釋清楚，認(rèn)真回答患者提出的問題，鼓勵(lì)其勇敢地迎接化療的挑戰(zhàn)。
2.2嘔吐護(hù)理:惡心嘔吐是化療常見的消化道不良反應(yīng)，如癥狀輕微，無需給予藥物處理，一般化療療程結(jié)束后可自行恢復(fù)；如癥狀較嚴(yán)重，可常規(guī)給予鎮(zhèn)吐藥物口服或注射給藥。對(duì)嘔吐癥狀較輕的患者可給予胃復(fù)安肌內(nèi)注射；癥狀較嚴(yán)重的患者可在化療用藥前給予鹽酸格拉斯瓊等；化療后幾日內(nèi)出現(xiàn)的延遲性惡心嘔吐，可聯(lián)合使用胃復(fù)安與鹽酸格拉司瓊對(duì)癥治療[5]。此外，改變化療給藥時(shí)間、化療時(shí)聯(lián)合應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥物均可有效地控制化療所致的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。指導(dǎo)患者在惡心感強(qiáng)烈時(shí)放松情緒、進(jìn)行深呼吸、進(jìn)行吞咽動(dòng)作等。囑患者嘔吐后漱口，以保持口腔清潔。告知患者嘔吐后仍應(yīng)堅(jiān)持進(jìn)食，以中和胃酸、減輕對(duì)胃黏膜的刺激，并促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)。
2.3飲食護(hù)理:由于疾病本身的影響和化療產(chǎn)生的消化道反應(yīng)，患者往往食欲下降。治療過程中指導(dǎo)患者少食多餐，多進(jìn)食易消化、清淡、營養(yǎng)豐富、維生素和膳食纖維含量高的食物；多吃新鮮蔬菜、水果、雜糧等；鼓勵(lì)患者多飲水以利于排毒；忌食辛辣、甜食、油炸和易產(chǎn)氣食物。烹調(diào)時(shí)注意色香味俱全，口感清爽，多方面刺激食欲，力求使患者多進(jìn)食，以良好的身體狀態(tài)進(jìn)行化療。
2.4藥物護(hù)理:護(hù)士在臨床護(hù)理工作中，要注意協(xié)助醫(yī)生為患者合理使用藥物。用藥前注意對(duì)患者的惡心嘔吐情況進(jìn)行評(píng)估[6]。向患者講解鹽酸格拉司瓊治療的應(yīng)用方法，藥物使用的效果，藥理作用，患者用藥期間的會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。護(hù)士在給藥前，要做好三查七對(duì)，并注意觀察患者的治療效果。
2.5其他: 除了以上臨床護(hù)理工作，眾多護(hù)理人員還積極總結(jié)了臨床護(hù)理干預(yù)措施，探討了不用護(hù)理服務(wù)。有學(xué)者根據(jù)胃癌患者手術(shù)后不同周期的化療嘔吐反應(yīng)，給予不同的護(hù)理服務(wù)，其將胃癌術(shù)后分為3個(gè)療程以下組和3個(gè)療程以上組，給予不同的護(hù)理服務(wù)，尤其強(qiáng)調(diào)了預(yù)防性使用止吐藥物的有效性[7]。
3小結(jié)
胃癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均較高。而主要的治療方法包括手術(shù)和化療。尤其對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)的中晚期胃癌患者，化療時(shí)期主要的治療方法。而化療引起的惡心嘔吐是臨床嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可使用鹽酸格拉司瓊治療。有效的臨床護(hù)理干預(yù)，是幫助患者更好地減輕消化道反應(yīng)、提高其生活質(zhì)量的關(guān)鍵，其需要護(hù)士不斷積累臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)護(hù)理內(nèi)容，以給予患者更好的護(hù)理服務(wù)。
參考文獻(xiàn)
[1]Rice,DC,Morris,SM,Sarr,MG et al.Intraoperative topical tetracycline sclerotherapy following mastectomy: a prospective, randomized trial.[J].Journal of Surgical Oncology,2000,73(4):224-227
[2]Kalambokis,G,Nikolopoulos,P,Tzambouras,N et al.Fatal superior vena cava syndrome after endoscopic variceal sclerotherapy.[J].Endoscopy,2006,38(4):435-0
[3]章杰兵,古卓良,周國華等.鹽酸格拉司瓊注射液臨床療效及其安全性評(píng)價(jià)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2001,17(1):31-35
[4]支梅芬,李美萍,楊怡揚(yáng)等.胃癌化療致消化道不良反應(yīng)66例調(diào)查與護(hù)理[J].齊魯護(hù)理雜志,2009,15(13):30-31
[5]李妙青,馬嬋珊,周淑玲等.護(hù)理干預(yù)在胃癌化療中對(duì)惡心嘔吐的影響[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2010,16(5):610-612
【關(guān)鍵詞】 病證結(jié)合模型；模型制備；評(píng)價(jià)方法
Abstract：This article summarized the study progress in two main aspects of establishment and evaluation methods of integration of disease and syndrome animal models，elaborated the significance of the research of integration of disease and syndrome animal models; the selection of Chinese medicine syndromes，the dieases，the animals for making models，and the facts for making models.Manifest the methods and standards for evaluating the models.Meanwhile point out the problems and give some ideas on the direction of research in the future.
Key words：integration of disease and syndrome model; establishment method; evaluation criterion
“病證結(jié)合” 動(dòng)物模型既有西醫(yī)疾病的特點(diǎn)，又有中醫(yī)證候的特征，它將有助于中藥藥理學(xué)研究和中藥藥效的評(píng)價(jià)，有利于更全面、客觀地認(rèn)識(shí)中藥的科學(xué)內(nèi)涵，對(duì)于探討疾病病理生理變化與中醫(yī)證候特征之間的關(guān)系，更是顯示出較大的優(yōu)勢(shì)。近年來，圍繞證候本質(zhì)，從臨床研究到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，從尋求單一的“證”的特異性指標(biāo)到病證結(jié)合研究某一病證的客觀指標(biāo)，積累了豐富的研究資料，但同時(shí)也存在許多問題?，F(xiàn)將病證結(jié)合模型的研究進(jìn)展綜述如下。
1 病證結(jié)合模型的制備
1.1 病證種類的選擇
選擇研究的疾病與證候應(yīng)具有密切的關(guān)聯(lián)性，也應(yīng)具有發(fā)展階段的同步性，易于找出兩者在臨床上的結(jié)合點(diǎn)，比如發(fā)現(xiàn)冠心病與血瘀證的密切聯(lián)系，腎虛與骨關(guān)節(jié)疾病聯(lián)系密切等?！安 迸c“證”是不同醫(yī)學(xué)體系中的兩個(gè)概念，是分別從不同角度對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，“辨證”是中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)，“辨病”是西醫(yī)的特長。病證結(jié)合動(dòng)物模型就是在制作動(dòng)物模型時(shí)，同時(shí)考慮病、證制作出的動(dòng)物模型，如冠心病血瘀證動(dòng)物模型［2］、高血壓病腎陰虛證動(dòng)物模型［3］、潰瘍病脾虛證動(dòng)物模型［4］等。
1.2 造模用動(dòng)物的選擇
病證結(jié)合動(dòng)物模型所用的造模動(dòng)物既要滿足對(duì)造模藥物敏感、模型特征出現(xiàn)迅速、持續(xù)和穩(wěn)定的要求，又要滿足易于造成所要研究的疾病和相應(yīng)證候特征的要求［5］。
不同品系、不同性別的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)造模因素的耐受程度和敏感度不同，所以同等強(qiáng)度的造模因素作用于不同種系、不同生長階段的動(dòng)物上所表現(xiàn)出來的造模效果也是不相同的。另外，人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物宏觀和微觀的疾病變化規(guī)律也不完全一致。要找與人體組織器官相似的動(dòng)物來復(fù)制模型，或者是某個(gè)系統(tǒng)，甚至是某個(gè)器官相似的動(dòng)物用作造模動(dòng)物。最好是找宏觀、微觀變化規(guī)律都相似的動(dòng)物。例如弗氏完全佐劑和II型膠原誘導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型，根據(jù)動(dòng)物易感程度的不同，前者造模常用Wistar大鼠，后者用DBA —/1、N FR/N、B 10.G近交系小鼠［6］。又如許文玉等制作冠心病血瘀證動(dòng)物模型，選用中華小型豬作為模型動(dòng)物，因?qū)嶒?yàn)小型豬的心臟解剖結(jié)構(gòu)及側(cè)枝循環(huán)與人類相似；被毛稀少，皮膚組織結(jié)構(gòu)和人最相似，便于觀察皮膚變化；還可按中醫(yī)辨證施治要求作舌診觀察，用相機(jī)記錄病程中舌象的變化；多次反復(fù)大量采取血液和其他體液，便于動(dòng)態(tài)觀察血液流變學(xué)和其他生化指標(biāo)［7］。
1.3 造模因素的選擇
目前病證結(jié)合模型的造模多采用西醫(yī)病理造模因素疊加中醫(yī)證候造模因素的方法。另外也有使用單一物理或化學(xué)因素造成病證結(jié)合模型的方法。
1.3.1 證候造模因素疾病造模因素相疊加
根據(jù)中醫(yī)病因病機(jī)理論，使用物理因素制造中醫(yī)證候模型，疊加藥物因素制造西醫(yī)病理模型：如梁俊清等［8］以Wistar大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，采用高同型半胱氨酸血癥誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙為基礎(chǔ)病理模型，疊加“基礎(chǔ)進(jìn)食和強(qiáng)迫負(fù)重游泳”誘發(fā)氣虛證候，制作絡(luò)氣虛滯型血管內(nèi)皮功能障礙動(dòng)物模型。又如徐珊等［9］采用CCl4注射法復(fù)制肝硬化疾病模型疊加大黃灌胃法、游泳疲勞法制備肝纖維化肝脾虛病證結(jié)合模型。
陳天娥等［10］研究制作“大鼠脾氣虛胃潰瘍證病結(jié)合模型”，麻醉動(dòng)物，暴露胃竇部，將0.02mL 50 %冰醋酸注入黏膜下層，然后逐層縫合切口，手術(shù)后采用的耗氣破氣加飲食失節(jié)法連續(xù)14d，造成脾氣虛模型。李冀等［11］用大黃法、飲食失節(jié)法疊加乙酸涂抹法復(fù)制脾虛胃潰瘍大鼠病證結(jié)合模型。西醫(yī)病理因素或化學(xué)藥物疊加制作病證結(jié)合模型：如韓清民等［12］使用SD雌性大鼠雙側(cè)卵集切除去勢(shì)結(jié)合單側(cè)膝前后交叉韌帶、內(nèi)側(cè)副韌帶切斷的方法復(fù)制腎虛型骨性關(guān)節(jié)炎模型。梁愛華等［13］用細(xì)菌內(nèi)毒素與角叉菜膠兩種因素疊加，制作血瘀證和血栓形成病證結(jié)合動(dòng)物模型。西醫(yī)病理因素造或化學(xué)藥物中醫(yī)證候模型，疊加藥物或病理因素造西醫(yī)疾病模型：如徐世杰等［14］用切除小鼠卵巢疊加Ⅱ型膠原皮下注射以誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的的方法制備小鼠腎陽虛型免疫性關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合模型［15］。
1.3.2 單一因素制作病證結(jié)合模型
單一病理因素制備病證結(jié)合模型，即使用單一病理因素作為病證結(jié)合模型疾病與證候共同的造模因素。如劉蕾等［16］采用對(duì)中華小型豬施行冠脈Ameroid環(huán)縮術(shù)的方法，制作心肌缺血血瘀證小型豬模型。
單一藥物因素制備病證結(jié)合模型，即使用單一病理因素作為病證結(jié)合模型疾病與證候共同的造模因素。如楊宇飛等［17］以腹腔注射促紅細(xì)胞生成素腹腔注射的方法造成繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥動(dòng)物模型，該模型既符合繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥疾病模型，又符合中醫(yī)血瘀證模型，為病證結(jié)合模型。又如裴妙榮等［18］采用Wistarda大鼠每日0.1 % 丙基硫氧嘧啶（PTU） 灌胃（用生理鹽水配成0.1 %的溶液），給藥劑量 1mL/ 100g的方法，制備大鼠腎陽虛型甲狀腺功能減退癥病證結(jié)合模型。這種使用單一造模手段制作病證結(jié)合模型的造模方法，文獻(xiàn)報(bào)道并不多見，但是由于其造模因素單一，可控性相對(duì)較強(qiáng)，其針對(duì)一些特殊的病證，如心肌缺血血瘀證，不失為一種有效可行的方法［19］。
2 病證結(jié)合模型的評(píng)價(jià)
2.1 從中醫(yī)證候的角度考慮
首先，在人的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，注重挖掘動(dòng)物身上的具有診斷意義的信息特征，對(duì)模型進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋孀C診斷。需要注意的是，這里有一個(gè)生物意義上相同指標(biāo)的轉(zhuǎn)換問題，即人與動(dòng)物四診的轉(zhuǎn)換問題，需要進(jìn)一步探討。其次，將臨床研究和基礎(chǔ)研究中能夠較客觀地反映證候特征的微觀指標(biāo)，也移植到動(dòng)物模型評(píng)價(jià)上［20］。以及借鑒四診的客觀化研究成果。如利用心電圖反映動(dòng)物的心臟情況［21］；根據(jù)動(dòng)物的脫毛、抓取激惹、拱背蜷縮等程度不同進(jìn)行半定量評(píng)分［22］。此外，可采用中藥反佐證明的方法，對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。如模型動(dòng)物服用四君子湯后癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，并恢復(fù)正常，提示此模型為脾虛證［23］。
2.2 從病理生化角度考慮
疾病總會(huì)在機(jī)體代謝、機(jī)能及形態(tài)等方面表現(xiàn)出異常改變，疾病在發(fā)生發(fā)展過程中必然出現(xiàn)一些臟器組織的病變或血液組織液中某些特異性物質(zhì)的變化。通過疾病發(fā)病機(jī)制的研究，可以掌握與疾病相關(guān)性大的一些生理生化成分。通過檢測(cè)這些成分的變化，可以對(duì)疾病模型的造模進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎研究的佐劑型關(guān)節(jié)炎大鼠模型，其特異性指標(biāo)變化為：踝關(guān)節(jié)腫脹、炎細(xì)胞浸潤、血管翳形成、軟骨組織的破壞和骨侵蝕、血清中細(xì)胞壞死因子α和白介素Ιβ的含量顯著增高等［24］。
2.3 從反映病證關(guān)聯(lián)性的角度考慮
如代謝組學(xué)的方法，具備反映和解決證候問題的“組”、“群”、“譜”集成的分析功能，側(cè)重于尋找相關(guān)特定組分的共性加以分析、判斷。它能夠通過檢測(cè)不同時(shí)間的尿液或血液，對(duì)這些由疾病引起的代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析，有助于了解病變過程及機(jī)體內(nèi)物質(zhì)的代謝途徑和代謝狀況，還有助于疾病的生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，可以提高診斷的科學(xué)化、定量化，避免了人為因素的干擾，為證候和疾病標(biāo)準(zhǔn)化的研究提供了一種可行的方法［25］。如王米渠等［26］用基因芯片的方法研究中醫(yī)寒證患者，發(fā)現(xiàn)寒證的基因表達(dá)譜有顯著差異，在59條差異表達(dá)基因中，絕大多數(shù)與代謝（能量代謝、蛋白質(zhì)代謝等） 有關(guān)，說明寒證患者的代謝網(wǎng)絡(luò)有別于常人。
3 展望
3.1 加強(qiáng)疾病的本質(zhì)和中醫(yī)證候物質(zhì)基礎(chǔ)的研究
要制作出比較理想的病證結(jié)合模型并形成比較合理的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，我們應(yīng)該關(guān)注于疾病和中醫(yī)證候的物質(zhì)基礎(chǔ)研究。隨著疾病發(fā)病機(jī)制研究以及中醫(yī)證候研究的不斷深入，我們掌握了越來越多的信息，這對(duì)我們進(jìn)一步改進(jìn)病證模型造模方法是很有幫助的。例如，研究表明血清Sa 抗體對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷的特異性為95.8 %，其有可能作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的一個(gè)特異性指標(biāo)用于模型評(píng)價(jià)［27］。又如，通過對(duì)中醫(yī)證候本質(zhì)的深入研究，觀察到肝陽上亢證與植物神經(jīng)功能及前列腺素代謝間的聯(lián)系；血瘀證與血小板結(jié)構(gòu)、功能、代謝間的聯(lián)系；肝氣郁結(jié)證與神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂的聯(lián)系［28］。沈自尹［29］從臟腑辨證思路著手，對(duì)“證”的研究通過“形見于外”探求“藏居于內(nèi)”的本質(zhì)，設(shè)立統(tǒng)一辨證標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合“形見于外”腎陽虛證而無其它證夾雜的典型患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎陽虛患者普遍有尿17羥皮質(zhì)類固醇含量低下的現(xiàn)象。嚴(yán)惠芳等［30］選擇臨床慢性腎小球腎炎腎陰虛證和腎陽虛證患者為研究對(duì)象，檢測(cè)其血清白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α的濃度。結(jié)果：三組間血清白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α濃度差異呈現(xiàn)為腎陰虛組> 腎陽虛組> 正常健康組，表明慢性腎炎均存在著不同程度的免疫功能紊亂。王立新［31］等人發(fā)現(xiàn)，腎陽虛模型動(dòng)物的代謝網(wǎng)絡(luò)明顯偏離正常，而用溫陽中藥干預(yù)后，模型動(dòng)物的代謝譜回歸至正常范圍，呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)修復(fù)的結(jié)果。這都為病證結(jié)合模型評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制定和完善提供了依據(jù)和研究方向。
3.2 尋找中醫(yī)證候與疾病病理狀態(tài)關(guān)聯(lián)性大的檢測(cè)指標(biāo)目前多數(shù)病證結(jié)合模型的造模及評(píng)價(jià)方法將證候和疾病人為分開，兩套方法、兩種標(biāo)準(zhǔn)整合在同一動(dòng)物上。雖然這種評(píng)價(jià)方法現(xiàn)在是最常用的，也是有一定根據(jù)和理論支撐的，但是這種方法常常是證候指標(biāo)和病理指標(biāo)的簡單相加，將病證結(jié)合模型中證候和疾病的關(guān)聯(lián)性忽視了。應(yīng)該重視病證的內(nèi)在聯(lián)系，充分利用各種研究手段，尋找中醫(yī)證候與疾病病理狀態(tài)關(guān)聯(lián)性大的指標(biāo)。在研究腎虛證與一些免疫系統(tǒng)疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)系的過程中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)OPN（骨橋蛋白）是抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎發(fā)展過程中的關(guān)鍵分子之一，它參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，在骨質(zhì)代謝及免疫系統(tǒng)中起雙重作用，是溝通骨代謝和免疫之間的橋梁［32］。腎臟為表達(dá) OPN 的主要器官之一［33］。腎虛證可以影響OPN的表達(dá)，這也可能是腎虛證可以加重免疫疾病癥狀的原因，是病證內(nèi)在聯(lián)系的關(guān)鍵點(diǎn)［34］。孫然［35］等發(fā)現(xiàn)SLE中醫(yī)辨證分型與抗核抗體譜等免疫指標(biāo)之間的內(nèi)在聯(lián)系。4種證型間ANA滴度按均值大小依次為風(fēng)濕熱痹證>瘀熱痹阻癥>陰虛內(nèi)熱證>脾腎陽虛證?？筪sDNA抗體異常按陽性率大小依次為風(fēng)濕熱痹>瘀熱痹阻>陰虛內(nèi)熱>脾腎陽虛，提示ANA可作為SLE的篩選實(shí)驗(yàn)，抗dsDNA抗體可作為臨床辨證的參考指標(biāo)。
病證結(jié)合模型的研究，應(yīng)從簡單的外部造模手段的病、證結(jié)合，向病、證本質(zhì)的內(nèi)在聯(lián)系發(fā)展。為研究現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病、中醫(yī)證候的本質(zhì)、中醫(yī)藥療效以及中藥新藥開發(fā)等創(chuàng)造更好的條件。
參考文獻(xiàn)
［1］湯小虎 ，唐輝 ，陳學(xué)習(xí).中醫(yī)病證動(dòng)物模型與中醫(yī)理論的關(guān)系［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25（5）：994995.
［2］陳利國，胡小勤.論病證結(jié)合血瘀證血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型的建立［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（3）：267269.
［3］屈會(huì)化，趙談，曲榮波，等.自發(fā)性高血壓大鼠早期中醫(yī)證候的研究［J］.中醫(yī)雜志，2008，49（5）：446448.
［4］劉聲，郭霞珍.基于運(yùn)氣學(xué)說辨治慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎肝郁脾虛證臨床觀察［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2009，21（4）：298300.
［5］支勇，曹式麗.阿霉素腎病動(dòng)物模型的國外研究進(jìn)展［J］.中國中西結(jié)合腎病雜志，2008，9（10）：933935.
［6］ 陳奇.中藥藥理研究方法學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：176178.
［7］許文玉，王偉，郭淑貞，等.小型豬心肌缺血血瘀證動(dòng)物模型的復(fù)制方法［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2008，6（4）：409413.
［8］梁俊清，孫士然，吳以嶺，等.絡(luò)氣虛滯型血管內(nèi)皮功能障礙病證結(jié)合動(dòng)物模型的建立及通絡(luò)方藥干預(yù)研究［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，32（1）：5257.
［9］徐珊，包劍鋒，周敏，等.肝纖維化病證結(jié)合模型的研制［J］.中國中醫(yī)藥科技，2009，16（2）：8183.
［10］陳天娥，王秀琴，孫海梅，等.大鼠脾氣虛胃潰瘍證病結(jié)合模型腸系膜淋巴結(jié)表達(dá)IL2的初步研究［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，25（3）：302305.
［11］李冀，劉波，李莆媛.香砂六君子湯對(duì)脾虛胃潰瘍證病結(jié)合模型大鼠的影響［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2008，35（4）：505506.
［12］韓清民，王躍輝，程慧，等.腎虛型骨性關(guān)節(jié)炎造模方法研究［J］.新中醫(yī)，2008，40（3）：9092.
［13］梁愛華，丁曉霜，李文，等.血瘀證與血栓形成病證結(jié)合動(dòng)物模型的研究［J］.中國中藥雜志，2005，30（20）：16131616.
［14］徐世杰，呂愛平，王安民，等.卵巢切除所致腎虛對(duì)免疫性關(guān)節(jié)炎小鼠血清骨鈣素和腫瘤壞死因子的影響［J］.中國中西結(jié)合雜志，1999，19（1）：3436.
［15］冼紹祥，歐明.腎陽虛型心力衰竭病證結(jié)合動(dòng)物模型的建立和評(píng)價(jià)［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，9（1）：910.
［16］劉蕾，王偉，宋劍南，等.心肌缺血血瘀證小型豬模型差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2009，24（6）：716719.
［17］楊宇飛，馬麟麟，許勇剛，等.繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥血瘀證病證結(jié)合動(dòng)物模型的建立及清血顆粒的活血化瘀作用［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2005，11（6）：446448.
［18］裴妙榮，王曉英.用甲狀腺功能減退癥大鼠確立脾腎陽虛證之病證結(jié)合模型的探討［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，2（5）：299301.
［19］苗明三，張玉林，楊保新.病證方結(jié)合研究的思路［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2008，19（1）：9596.
［20］田松，雷曉明.中醫(yī)證候動(dòng)物模型研究現(xiàn)狀的思考［J］.天津中醫(yī)藥，2004，21（3）：188190.
［21］劉蕾，郭淑貞，王偉.中醫(yī)證候研究的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)［J］.中華中醫(yī)藥，2008，23（8）：661663.
［22］肖蕓，方肇勤.中醫(yī)證候動(dòng)物模型的研究進(jìn)展［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2008，5：6466.
［23］劉建勛，李欣志，任建勛.中醫(yī)證候模型擬臨床研究概念的形成及應(yīng)用［J］.中國中藥雜志，2008，33（14）：17721775.
［24］顧強(qiáng)榮，王黎明，徐燕，等.99TcMDP治療大鼠佐劑型關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2008，21（2）：141144.
［25］謝毅強(qiáng)，牛乾.代謝組學(xué)與中醫(yī)基礎(chǔ)理論的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（4）：533535.
［26］王米渠，馮韌，嚴(yán)石林，等.基因表達(dá)譜芯片與中醫(yī)寒證的7類相關(guān)基因［J］.中醫(yī)雜志，2003，44（4）：288289.
［27］馬麗國，徐興偉.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清抗SA抗體的測(cè)定［J］.黑龍江醫(yī)學(xué)，2008，23（1）：5051.
［28］吳敏，吳勉華.分子生物學(xué)技術(shù)與中醫(yī)病證相關(guān)性研究［J］.中醫(yī)雜志，2002，43（1）：810.
［29］沈自尹.有關(guān)證與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2003，21（1）：104.
［30］嚴(yán)惠芳，張衛(wèi)娜，孔月晴.慢性腎炎腎陰虛證與IL6TNFα相關(guān)性的臨床觀察［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2005，23（7）：11971198.
［31］王立新，楊霓芝，張?jiān)倏?，?應(yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)研究中醫(yī)證候的思路［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，25（4）：366367.
［32］張鴿，吳玉林.骨橋蛋白在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理中的研究進(jìn)展［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2007，12（5）：488492.
［33］安娜，劉惠蘭.糖尿病腎病腎小管間質(zhì)損害的研究進(jìn)展［J］.中華實(shí)用醫(yī)藥雜志，2006，6（22）：20422046.
關(guān)鍵詞： 山楂葉總黃酮;抗氧化;降血脂;抗動(dòng)脈粥樣硬化;綜述
山楂葉是薔薇科山楂屬植物山里紅的葉，在我國用藥有悠久歷史，東晉《肘后方》中就有山楂葉“莖葉煮汁，洗漆瘡”的記載。2005年版《中國藥典》正式收載山楂葉提取物，其中主要的化學(xué)成分是總黃酮。目前山楂葉總黃酮廣泛的使用于臨床,現(xiàn)將山楂葉總黃酮藥理作用的研究進(jìn)展介紹如下。
1 抗動(dòng)脈粥樣硬化
目前已有多份文獻(xiàn)報(bào)道過山楂葉總黃酮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。鞠曉云等[1]報(bào)道山楂葉總黃酮可擴(kuò)張冠脈血管，增加冠脈流量和冠狀靜脈竇血氧含量，改善心肌的血氧供應(yīng)，對(duì)心血管系統(tǒng)起到調(diào)整和改善作用;楊宇杰等[2]采用維生素D3加脂肪乳劑造成大鼠模型，發(fā)現(xiàn)山楂葉總黃酮可以明顯降低高脂血癥大鼠血清中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)的量，從而使動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(TC/HDLC)顯著降低;葉希韻[3]發(fā)現(xiàn)山楂葉總黃酮能使血管內(nèi)皮細(xì)胞減少乳酸脫氫酶的泄露，降低細(xì)胞脂質(zhì)過氧化程度，從而阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。由此可見，山楂葉總黃酮可通過擴(kuò)張冠脈血管、降低血脂、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞來發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。
2 抗氧化作用
研究發(fā)現(xiàn)，自由基可對(duì)組織細(xì)胞的損傷主要通過損害細(xì)胞膜磷脂分子中不飽和脂肪酸使之過氧化產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物(ROOH)，其最終產(chǎn)物丙二醛(MDA)最終使磷脂結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，細(xì)胞突變、衰老或死亡，從而使各臟器組織受到嚴(yán)重破壞。所以MDA值的高低間接反映機(jī)體細(xì)胞受自由基損傷程度。目前已肯定給予成年動(dòng)物外源性超氧化歧化酶(SOD)可以顯著減輕這種組織損傷。有文獻(xiàn)報(bào)道山楂葉總黃酮能夠修復(fù)和保護(hù)幾種因脂質(zhì)過氧化而產(chǎn)生的臟器組織損傷，詳述如下：
2.1 減輕缺血及缺血后再灌注心肌的損傷 山楂葉總黃酮可減少心肌細(xì)胞內(nèi)MDA含量并提高細(xì)胞內(nèi)SOD的活力和NO含量，從而減輕缺血缺氧損傷后的心肌細(xì)胞心率失常的程度，推遲心肌細(xì)胞的停搏時(shí)間，減少由缺血缺氧損傷引起的心肌細(xì)胞內(nèi)酶LDH的釋放量[4]。另外，山楂葉總黃酮對(duì)心肌缺血再灌注的損傷也有很好的保護(hù)作用，其機(jī)理也是其具有增強(qiáng)內(nèi)源性氧自由基清除系統(tǒng)的能力，能減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及其有害代謝產(chǎn)物對(duì)心肌細(xì)胞膜的損害。
2.2 對(duì)缺血及缺血后再灌注腦組織的保護(hù) 李莉等[5]發(fā)現(xiàn)山楂葉總黃酮可增高血清中SOD活性，降低MDA含量從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)自由基的清除能力，減輕細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損傷，發(fā)揮對(duì)腦細(xì)胞膜的保護(hù)作用，使腦缺血后的組織損傷得到改善。
2.3 對(duì)缺血及缺血后再灌注腎組織的保護(hù) 陳雄等[6]的研究則證實(shí)了山楂葉總黃酮能夠通過減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高腎組織SOD活性，減少M(fèi)DA生成，從而改善腎功能。
2.4 對(duì)脂肪性肝炎起到的積極作用 高脂飲食使體內(nèi)過量的脂肪在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)積累，肝攝取脂肪酸過多，產(chǎn)生大量的自由基和活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，ROS可通過傳遞電子直接氧化細(xì)胞大分子物質(zhì)，破壞細(xì)胞功能及其完整性，從而產(chǎn)生更多的ROS，使脂質(zhì)過氧化進(jìn)一步增強(qiáng)。脂質(zhì)過氧化在肝細(xì)胞的死亡、炎癥反應(yīng)和纖維化中都發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。陳芝蕓等[7]報(bào)道TFHL能顯著抑制自由基的產(chǎn)生并提高機(jī)體對(duì)自由基的清除能力，緩解氧化應(yīng)激，減少脂質(zhì)過氧化，顯著增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力,從而對(duì)肝組織起到修復(fù)保護(hù)的作用。
2.5 對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)作用 過氧化氫(H2O2)在代謝過程中產(chǎn)生活性氧和自由基，直接攻擊膜性結(jié)構(gòu)，從而使線粒體受損，造成對(duì)神經(jīng)元的損害。紀(jì)影實(shí)等[8]報(bào)道，山楂總黃酮可以明顯對(duì)抗自由基帶來的損害作用，抑制細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)的改變，提高神經(jīng)元細(xì)胞的活性。
3 降血糖作用
目前認(rèn)為糖化血清蛋白(FA)和山梨醇是檢測(cè)糖尿病并發(fā)癥的重要指標(biāo)之一。四氧嘧啶引起的糖尿病小鼠經(jīng)飼喂山楂葉總黃酮，F(xiàn)A和山梨醇水平明顯降低，血糖水平降低。此結(jié)果證明了山楂葉總黃酮降血糖的功效。這為山楂葉總黃酮將來進(jìn)一步在糖尿病及其并發(fā)癥的防治研究提供了一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)[9]。
4 抗血小板凝聚的作用
焦利萍[10]通過給大鼠皮下注射大劑量腎上腺素和冰水浸泡法引發(fā)模型組大鼠的全血高、低切黏度值和血漿黏度值的顯著升高，迅速復(fù)制出血流變性呈粘稠狀態(tài)的急性血瘀證模型。而在飼喂山楂葉總黃酮后能顯著降低纖維蛋白原的量，降低全血比黏度、血漿比黏度、血清比黏度，降低RBC聚集指數(shù)和RBC壓積，而且可明顯抑制花生四烯酸和二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集，且呈劑量依賴性。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，山楂葉總黃酮能夠改善血淤狀態(tài)，即證實(shí)了中醫(yī)藥文獻(xiàn)對(duì)其所描述的“活血化淤”的作用。
5 結(jié)語
綜上所述，山楂葉總黃酮具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化、降血糖、抗血小板凝聚的作用。其中提高組織中抗氧化酶的活性,抑制自由基損傷,防止脂質(zhì)過氧化的抗氧化作用顯得尤為突出和重要，占當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域前三位的腫瘤、冠心病和衰老均與自由基引起的脂質(zhì)過氧化有關(guān)[11]。另外，山楂葉總黃酮的藥理作用是互相交叉、相輔相成的。比如山楂葉總黃酮抗氧化作用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化也起著積極的作用，降血糖的作用則延緩了糖尿病患者并發(fā)高脂血癥的進(jìn)程，抗血小板凝聚又對(duì)缺血性損傷的組織起著一定的保護(hù)作用[1216]?？傊介~總黃酮作為一種天然的植物提取物，不僅有廣泛的藥理作用，還具有低毒安全的特性，這些都使它倍受醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注。
【參考文獻(xiàn)】
[1] 鞠曉蕓,方泰惠,張文通.山楂葉總黃酮凍干粉對(duì)麻醉犬冠脈結(jié)扎所致心肌梗死的影響[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2005,21(6):381383.
[2] 楊宇杰.山楂葉總黃酮對(duì)高脂血癥大鼠血管功能損傷的保護(hù)作用[J].中草藥,2007,38(11):1687.
[3] 葉希韻,王耀發(fā).山楂葉總黃酮對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志,2002,19(4):267268.
[4] 喻斌,李宏軼,張良,等.山楂葉總黃酮對(duì)麻醉犬冠脈結(jié)扎所致心肌缺血的保護(hù)作用[J].中藥新藥與臨床藥理,2008,19(6):461464.
[5] 李莉,呂紅,龐紅.山楂葉總黃酮抗衰老作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2007,18(9):2143.
[6] 陳雄.山楂葉總黃酮對(duì)大鼠腎缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用[J].實(shí)用兒科雜志,2007,22(5):359360.
